治疗帕金森病新药问世、治疗帕金森的新药临床
目前，临床上最常用的帕金森病治疗方法是多巴胺替代疗法。除了药物治疗之外，目前科研人员也在探索一些治疗帕金森病的新疗法，比如免疫治疗、干细胞治疗等。聚乙二醇修饰的二维纳米材料还可以作为新型无药制剂来治疗帕金森病疾病。近日，南开大学药物化学生物学国家重点实验室薛雪研究员团队与中科院过程工程研究所马光辉院士、魏巍研究员团队开展研究，对二含有聚乙二醇（PEG）的三维纳米材料P-sheet。使其停留在神经细胞表面而不被内化，最大程度地与神经细胞膜结合，并通过调节细胞膜上一种称为酰基肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）的磷脂来引起下游水平。可以从根本上抑制神经元的丢失，有效缓解帕金森病的运动功能障碍。相关研究论文近期在线发表在国际期刊《今日纳米》上。帕金森病的传统疗法的效果有限。目前，我国约有300万帕金森病患者。世界卫生组织专家预测，到2030年，我国帕金森病患者数量将达到500万。目前可用的治疗只能改善症状，但不能阻止疾病的进展。 “大脑分泌的多巴胺细胞减少，大脑中多巴胺浓度降低，是帕金森病的发病机制。这会导致患者出现震颤、步态异常、动作缓慢等运动症状，以及诸如抑郁、睡眠障碍、嗅觉减退和便秘。”天津环湖医院中心、中国帕金森病一站式诊疗中心、中国帕金森病诊疗培训基地负责人陈雷主任介绍。目前临床最常用的治疗方法是多巴胺替代疗法。帕金森病患者服用左旋多巴制剂来补充大脑中多巴胺的缺乏。 “左旋多巴是多巴胺的前体，被细胞摄取后可代谢为多巴胺。”薛雪解释道。服用左旋多巴制剂后，帕金森病患者的症状会明显改善。然而，补充多巴胺只是一种临时治疗方法。它不能从根本上防止神经元损伤。随着帕金森病的进展，还可能给患者带来“转换现象”、“剂量终止现象”等副作用。陈雷解释说，“上”是指尽管没有接受任何相关治疗，患者突然活动正常，四肢僵硬消失，可以自由活动； “断”是指帕金森病患者突然出现四肢僵硬，如行走等。突然我无法前进，行动困难。当“开关现象”发生时，帕金森病患者就会在“开”和“关”之间来回切换，这是极其痛苦的。 “剂量结束现象”也是帕金森病的常见并发症。药物的有效时间会逐渐缩短，甚至服药后药效只能持续1-2小时。 “其发生与左旋多巴制剂的使用剂量和时间有关，随着用药剂量和时间的增加，这种并发症会逐渐出现。”陈雷说道。除了药物治疗之外，研究人员目前正在探索一些帕金森病的新疗法。 “目前更受关注的是免疫疗法。”薛雪解释说，当畸形的-突触核蛋白聚集时，会破坏脑细胞的内部运作，导致帕金森病等脑损伤引起的认知障碍。研究人员通过制备针对-突触核蛋白的疫苗或单克隆抗体来针对这种疾病。 “然而，目前的免疫治疗成本较高，脱靶率较高，因此对帕金森病并没有取得很好的治疗效果。”文章第一作者、薛雪研究团队的黄丽文博士说。此外，一些研究人员正在尝试利用干细胞来治疗帕金森病。
日本京都大学研究团队于今年7月30日宣布开展全球首例利用干细胞治疗帕金森病的人体试验。研究人员计划将500 万个诱导多能干(iPS) 细胞注射到帕金森病患者的大脑中。来自健康捐赠者的iPS 细胞将发育成产生多巴胺的脑细胞。然而，这种疗法会引起免疫排斥和畸胎瘤形成的风险，并且在获取干细胞方面也存在伦理争议。纳米材料为治疗帕金森病提供了新策略。在传统的纳米医学中，纳米材料大多扮演载体的角色。此类纳米药物的包装工艺繁琐，不利于大规模生产。然而，纳米材料不仅是传递药物和基因的良好载体，一些纳米材料还表现出神经保护作用。 “我们想用一种相对简单的方式，即利用纳米材料本身作为药物，然后通过一定的机制作用于细胞，产生治疗效果。”薛雪说道。目前已知二维纳米材料与生物膜相互作用后可形成影响生物膜功能的结构，驱动膜磷脂发生一系列变化。在帕金森病中，细胞脂质代谢被破坏。因此，联合团队希望通过特异性改变膜磷脂代谢来缓解帕金森病。而且，二维纳米材料是片状物质，可以直接与细胞膜相互作用，从而减少用药过程中细胞代谢、传递和释放造成的治疗效果的损失。联合团队成功探索了P-sheet与神经细胞膜之间的强相互作用，并通过实验证明P-sheet能够有效缓解帕金森病小鼠的运动功能障碍。此后，病理实验表明P-sheet对中脑黑质区的多巴胺能神经元具有保护作用。这种治疗效果被进一步证明是由于P-sheet通过与PIP2的相互作用而特异性富集而引起的。黄俪文介绍，P-sheet通过稳定神经细胞膜磷脂PIP2的代谢，抑制内质网应激和神经元凋亡，最终缓解帕金森病体内外的行为和病理症状。在有效性和安全性方面，联合团队将这一策略延伸到美国食品药品监督管理局（FDA）批准的临床可降解二维材料P-PLLA-sheet上，也制成了这种二维材料片材，并用相同的聚乙二醇进行修饰，最终证明这种二维纳米材料可以产生相同的治疗效果。黄俪文表示，这项研究证明聚乙二醇修饰的二维纳米材料可以作为一系列新型无药制剂来无创治疗中脑黑质区的多巴胺能神经元。这项研究还详细揭示了P-sheet 选择性调节与神经退行性疾病相关的膜脂失调的机制。这为一系列二维纳米材料在磷脂代谢相关疾病中的应用提供了有效的治疗策略。未来帕金森病的治疗必须克服这些“障碍”。尽管帕金森病的治疗已经取得了很多进展，但仍然存在一些影响该病治疗效果的问题。首先，对于脑部疾病的治疗来说，血脑屏障是无法回避的一道坎。 “血脑屏障的存在阻止了大多数小分子和大分子的转移。现有药物的血脑屏障穿透率不足5%，严重限制了中枢神经系统疾病的治疗。”薛雪说。要解决这个问题，一方面需要增强药物的靶向性，使其能够特异性地作用于脑细胞。另一方面，我们可以从提高血脑屏障的通过率开始。 “纳米材料在提高特异性和增加血脑屏障通过方面具有巨大的前景。
“比如薛雪，在我们的研究中，我们可以将一些能够靶向大脑的分子伴侣或者配体连接到聚乙二醇链上，同时调整纳米材料的尺寸和表面修饰，以增加大脑中的血液循环。其次，帕金森病的个体症状差异很大，其诊断和治疗也特别复杂。从发病到确诊的过程非常复杂，中位时间为10个月，期间误诊率达到23.53%。”陈雷表示，帕金森病一旦发生，随着时间的推移，病情会逐渐恶化。早期阶段比后期进展得快。薛雪表示，目前帕金森病缺乏有效的早期、准确诊断。这需要首先了解帕金森病早期发生的病理变化，筛选出这些变化，并开发有针对性的早期检测探针。纳米材料未来可以成为检测帕金森病的有力“候选者”。该病或许能够实现早期诊断和治疗一体化。
