抗艾滋病药的作用、抗艾滋病药有什么用

2018年，国家药监局批准多个抗艾滋病新药上市。加之医改的深入，我国艾滋病治疗市场正在发生变化。

药物研发不断取得突破

艾滋病是一种严重危及生命的疾病。根据世界卫生组织（WHO）2017年发布的数据，2016年全球约有3670万人感染艾滋病毒，死亡病例总数达到100万例。虽然我国艾滋病发病率较低，但国家卫健委数据显示，截至2018年底，我国艾滋病病毒感染者估计有125万。

40年来，人类在控制艾滋病方面取得了巨大成就。一方面防护措施不断完善，另一方面抗艾滋病药物研发不断突破。尽管艾滋病疫苗研发尚未成功，但最新的鸡尾酒疗法已使艾滋病成为一种可控的慢性疾病。美国国立卫生研究院（NIH）的数据显示，鸡尾酒疗法使美国近50%的艾滋病患者实现了病毒的持久抑制（血液病毒载量低于50拷贝/毫升，检测限）；在过去15年里，美国艾滋病死亡人数已下降了55%。

美国最早从事艾滋病研究的制药公司是默克公司、百时美施贵宝公司（BMS）和葛兰素史克公司（GSK）。其中，葛兰素史克凭借贝索斯的齐多夫定抢占了先机。事实上，齐多夫定早在20世纪60年代初就已被合成，但其最初的定位是作为抗肿瘤药物。 1983年，研究人员发现齐多夫定具有抗HIV活性。 1987年，齐多夫定加速获美国FDA批准上市，成为历史上第一个抗艾滋病药物。

早期的抗艾滋病药物主要是第一代核苷类逆转录酶抑制剂，疗效中等，不良反应严重。尽管它们可以延长患者的生存期，但艾滋病仍然被视为超级癌症。 20世纪90年代中后期，抗艾滋病药物数量迅速增加，新机制的抗艾滋病药物也出现，如蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂等。在此背景下，中国科学家何大一提出鸡尾酒疗法——，即采用三种或以上抗病毒药物联合使用，减少单一药物产生的耐药性，最大程度抑制病毒复制，消灭病毒。使机体免疫功能部分甚至完全恢复，从而延缓病情进展，延长患者生命，提高生活质量。

基于何大一的鸡尾酒理论，GSK于1997年推出了第一个联合疗法Combivir（拉米夫定+齐多夫定）。临床试验数据表明，当Combivir与其他抗病毒药物联合使用时，疾病进展和死亡率减少一半（9.6% vs. 19.6%） %）与当时的主流治疗方法相比。自Combivir上市以来，联合治疗已成为HIV治疗的主流。 2000年，GSK推出第一个三联疗法Trizivir（拉米夫定+齐多夫定+阿巴卡韦）；艾伯维推出了第一个含有蛋白酶抑制剂克力芝（利托那韦）的联合疗法。 +洛匹那韦），人类对艾滋病的控制开始有了质的飞跃。尽管如此，这些复方产品的活性成分具有相同的作用机制，需要与其他机制的抗病毒药物联合使用。它们仍然不能被称为“完整的鸡尾酒疗法”。

第一个全系列鸡尾酒疗法是吉利德公司于2006年推出的Atripla。该方案由核苷类逆转录酶抑制剂替诺福韦、非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦伦和HIV逆转录酶抑制剂恩曲他滨组成。其优点是病毒抑制率高，副作用小，而且是第一个每日一剂的组合方案，非常方便。自Atripla以来，便利性已成为治疗艾滋病鸡尾酒方案设计中除了疗效和不良反应之外的第三大考虑因素。 2012年，吉利德首次将整合酶抑制剂埃替拉韦添加到其鸡尾酒组合计划中。在整合酶抑制剂的帮助下，治疗方案对HIV的控制进一步加强，耐药性显着降低。

在众多鸡尾酒疗法的控制下，艾滋病已成为一种可控的慢性疾病。即使对于罕见的高度耐药患者，2018年FDA批准的Ibalizumab也有潜力再次抑制大多数患者的耐药病毒。

药品市场谁说了算？

葛兰素史克是第一家推出HIV治疗药物的公司，也是第一家推出HIV联合疗法的公司。 GSK拥有7个相关的新分子实体，是早期HIV治疗市场的统治者。吉利德是该领域的后起之秀，其产品替诺福韦于2001年获得FDA批准；此后，吉利德收购Triangle Pharmaceuticals，获得恩曲他滨（2003年获得FDA批准）； 2004年，吉利德以替诺福韦和恩曲他滨为基础，首款“半方案”鸡尾酒特鲁瓦达上市，开始与葛兰素史克竞争。由于Truvada需要与依非韦伦联合使用，该公司通过授权获得了依非韦伦的部分商业化权利，并于2006年推出了首款每日一片全溶液鸡尾酒Atripla。由于Truvada +依非韦伦的临床数据非常充分，Atripla援引前者的临床数据直接走向市场。

Atripla低成本上市后，对GSK造成了严重影响。 2006年后，吉利德将艾滋病药物研发管线重点放在整合酶抑制剂上。尽管默克公司在这一领域处于领先地位，但瑞替拉韦的剂量太大且半衰期短，不适合每日一次的开发。品种齐全的鸡尾酒，这为Averevi创造了“脱颖而出”的机会。虽然Elvitegravir并不是真正的每日一次，但吉利德通过添加肝酶抑制剂cobicistat解决了半衰期不足的弱点。基于Elvitegravir和Cobicistat，吉利德推出了Stribild和Genvoya，进一步扩大了领先优势。此外，吉利德还开发了两大鸡尾酒Complera和Odefsey，通过利匹韦林的商业授权，逐渐“统治”艾滋病药物市场。

尽管从2004年到2013年，葛兰素史克表面上保持沉默长达10年，但通过ViiV，葛兰素史克从盐野义手中获得了多替拉韦的商业化权利。多替拉韦是同类最佳的整合酶抑制剂。以多替拉韦为基础，葛兰素史克推出了Triumeq，上市后迅速发展成为“重磅”药物，给吉利德造成了巨大压力。对此，吉利德将替诺福韦改进为替诺福韦艾拉酚胺（在提高疗效的同时，不良反应明显减少，剂量也减少），并推出了第二代整合酶抑制剂Bictegravir，虽然Bictegravir并不一定比dolutegravir好，但是在替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨的帮助下，其不良反应较低，并且与前几代吉利德鸡尾酒相比，新产品的片剂尺寸明显更小。

过去10年，艾滋病治疗市场规模从100亿美元增长到260亿美元，吉利德和葛兰素史克是主要推动因素。除了吉利德和葛兰素史克之外，参与抗艾滋病药物市场竞争的公司还包括默沙东、强生、艾伯维和百时美施贵宝。其他公司则完全被边缘化。 2015年，葛兰素史克宣布收购百时美施贵宝的HIV治疗管线。其余公司中，只有默克和强生在过去五年推出了鸡尾酒疗法。默克虽然有自己的整合酶抑制剂，但不适合开发每日一次的鸡尾酒疗法，因此默克很难扩大市场份额。强生公司的鸡尾酒疗法

它是在吉利德恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺的授权基础上开发的，主动权仍然掌握在吉利德手中。

纵观艾滋病治疗市场的发展，强者愈强，弱者愈弱。预计吉利德和葛兰素史克的市场份额将进一步增加，而艾伯维、强生和默沙东的市场份额将进一步下降。

仿制药的机遇与挑战

根据世界卫生组织公布的数据，全球3670万艾滋病毒感染者中，只有1950万人正在服用抗逆转录病毒药物。世界卫生组织未来10年的目标是到2030年使剩余的1720万艾滋病毒感染者能够服用抗逆转录病毒药物。 艾滋病流行。基于这一预期，抗艾滋病药物市场预计将缓慢增长。 EvaluatePharma预测，未来五年抗艾滋病药物市场复合年增长率为3.1%，到2022年品牌药总销售额将达到300亿美元。IQVIA数据显示，全球艾滋病治疗市场达到美国2017年为300亿美元。如果按照这个速度增长，2022年市场规模将达到340亿美元。

过去几年，大量抗艾滋病药物专利到期。一些鸡尾酒产品的专利也将在未来几年到期，这为仿制药创造了巨大的机会。 IQVIA数据显示，阿巴卡韦+拉米夫定的仿制药于2015年上市，2017年销售额达到1.5亿美元。此外，美国HIV仿制药价格普遍较高，利润空间大于仿制药。那些仿制药。

虽然机遇很多，但挑战也很多。尽管大量新型抗HIV分子实体的专利已经到期，但抗艾滋病药物市场的主流是每日一粒鸡尾酒疗法。鸡尾酒治疗方案一般受组合药物专利保护，专利覆盖期限相对较长。例如，对于2006年推出的Atripla来说，所有专利要到2026年才会到期。而且，在老一代鸡尾酒疗法正在退出市场的同时，原研究公司稍微更新了配方，推出了新一代更强大的鸡尾酒疗法。这使得仿制药没有竞争优势。如果不提前复制，参考制剂将不可用。

面对这种情况，国际仿制药巨头的发展策略是仿制药与创新相结合：基于常用的临床方案，利用专利过期的新分子实体，自行开发鸡尾酒方案，申请505b2，因为很多治疗方案都是临床实践中常用。在Pre-Ind 期间，您可以向FDA 申请临床豁免。代表产品包括Mylan的Cimduo、Symflo和Symfi、Celltrion的Temixys等。此外，改变化合物的盐形式、优化组合方案比例也可以规避原药的专利保护。代表产品有Hitero的拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平片。

中国企业研发抗艾滋病仿制药的最大优势在于原料。我国是全球最大的原材料出口国。然而，艾滋病药物合成难度较大，需求量较少，且价格较高。我们可以通过控制原材料来抵制其他仿制药的竞争。因此，对于我国的仿制药企业来说，将艾滋病药物出口海外或许是一个不错的选择。

国内艾滋病治疗市场虽小，但机会很多。 2017年，我国艾滋病治疗市场规模仅为10亿元，起点低、竞争少。目前我国约有125万艾滋病毒感染者，治疗需求巨大。在美国，HIV感染者的抗病毒治疗费用每年约为20,000美元至40,000美元。即便我国治疗费用仅为美国的5%，我国抗艾滋病药物潜在市场容量也超过120亿元。目前，艾滋病在我国可以免费治疗。在这种模式下，艾滋病药物市场并不十分活跃。但随着经济发展，国家越来越重视民生，医疗保障正在从“从无”到“从有到优”转变。艾滋病药物（包括抗艾滋病药物和治疗艾滋病机会性感染药物）被纳入2018年版基本药物目录，艾滋病新药注册纳入优先审评。我国抗艾滋病药物的可及性在短短一两年内迅速赶上国际先进水平。此外，还发布了《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》号文件，提出对艾滋病进行全程管理，将艾滋病作为慢性病对待。一切有利于市场的因素已经形成，保障机制的变革有望使我国艾滋病治疗市场步入良性循环。

与美国市场相比，中国艾滋病治疗市场拥有更多机会。由于中国艾滋病治疗市场十分冷清，很多原创研究专利还没有进入中国。这对于中国仿制药企业来说绝对是一件好事，机会属于那些未雨绸缪的人。