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消息
今天，开发降脂药物的公司Esperion 宣布FDA 已同意仅根据现有LDL 数据销售其ACL 抑制剂Bempedoic Acid (ETC1002)，无需CVOT 数据。两年前，Esperion 宣布FDA 可以在没有CVOT 的情况下销售ETC1002，但一个月后又表示可能还需要心血管数据，这让投资者感到困惑。今天Esperion表示，它有与FDA的对话记录作为证据，但没有说明哪些适应症可以仅根据LDL数据进行上市。不过，投资者反应积极，Esperion 股价上涨74%。
药源分析
与FDA 的此类对话属于企业机密，该机构通常不会公开支持或反对此类报告。由于具体记录尚未公布，因此很难确定到底发生了什么。鉴于目前几种降脂效果优异的药物已经过期，PCSK9虽然降脂效果比ETC1002好很多，但仍需要CVOT才能在普通人群中使用。 FDA 最有可能同意家族性高脂血症等特殊适应症。安进公司的PCSK9抗体Repatha上周五的心血管收益低于预期，就像一场龙卷风给居住在LDL小镇的所有公司带来了惨重损失。 Esperion今天几乎翻倍，但未能让其他LDL公司强劲反弹。可能投资者对ETC1002的大规模使用并没有抱太大希望。 Esperion最初估值仅为5亿美元。
尽管上周五的傅立叶试验强化了LDL假说，但也指出了降低LDL在治疗心血管疾病等复杂疾病中的局限性。与之前的降脂药物相比，Repatha的心血管益处与其降脂能力不成正比。这可能反映出，虽然LDL本身确实具有心血管毒性，但其降脂机制至少在一定程度上影响心血管结局。之前已经有一些具有其他机制的药物可以显着降低LDL 而没有心血管益处的例子，例如烟酸和CETP 抑制剂。另一种可能性是，一些早期的小型CVOT 试验结果不佳并且没有发表，这使得荟萃分析的预测变得乐观。无论哪种情况，ETC1002 都比repatha 面临更大的挑战。
从机制上讲，PCSK9 是一个罕见的高贵目标。人类遗传学表明，从出生起PCSK9缺失具有非常显着的心脏保护功能。如今，有人提出开发具有重复基因删除功效的PCSK9疫苗。这就像开发长寿药物一样不现实。 ETC1002据称是一种前药，在辅酶作用后成为ACL抑制剂和AMPK激动剂。虽然这两个靶点也有良好的生物学证据，但心脏保护作用的证据不如PCSK9。此外，ETC1002-CoA 的ACL 活性在微摩尔水平上非常弱。 AMPK 激动剂更加罕见，因此很难说这两个目标是否是真正的机制。
如果过去高估了降脂对心血管的益处，而傅里叶反映了更现实的LDL/CV 关联，那么ETC1002 将面临更大的挑战。由于其降脂能力约为Repatha的一半，对于他汀类药物不耐受或控制不佳的人来说，心血管获益将低于10%，患者需要长期使用才能获得一定的获益。虽然ETC1002是口服药物，使用更方便，生产成本更低，但临床开发成本与PCSK9抑制剂相同。尽管心血管疾病仍然是健康的一大杀手，但销售心血管药物并不容易。即使像Entresto这样的药物吸收也很慢，因此ETC1002在普通人群中的前景非常有限。
