结核防治、国内结核防治的现状和发展

3月24日是世界结核病日。结核病是世界十大死因之一，严重威胁人类健康。在控制结核病的征程上，科研人员从未停止脚步。他们用朴实的研究数据，努力书写中国结核病防治的未来之路。

放映：81天的持续奋斗

“时间都去哪儿了？都在这里了。”阳春3月，为了做好申报国家“1035”重大传染病项目的相关工作，中国医学科学院病原生物学研究所研究员高雷和同事们再次来到这里河南省中牟县人。这里是医学科学院病原所牵头的国家“1025”重大传染病科技项目“结核分枝杆菌感染流行病学调查与队列研究”等科研项目的研究基地之一。

“1025”期间，医学科学院病原所科研人员深入河南、甘肃、湖南、江苏、广东深圳5个点，与当地相关机构合作，开展了全球最大规模的流行病学调查。迄今为止潜伏性结核感染的调查。一步一步这一步初步明确了我国结核病潜伏感染的背景情况，也为我国农村社区结核病潜伏感染重点人群的干预研究从零开始迈出了重要一步。

在医学科学院病原研究所、河南省传染病医院、中牟县卫生防疫站三个单位组成的科研团队成员心中，两年前的夏天不仅是视频中记录的光影，也是最难忘的记忆。

为摸清我国结核病潜伏感染背景情况，项目研究人员从7月份起，在全国5个不同程度结核病高、中、低流行程度的地点，对3万余名5岁及以上农村居民进行了调查。至2013年9月，对城镇进城务工人员进行问卷调查和体检，初步了解我国结核病潜伏感染现状。 2015年启动了结核病潜伏感染干预研究，主要目标是探索适合老年人的干预方案。

根据研究计划，中牟县工作需要在3个月内完成当地2万名农村居民结核杆菌潜伏感染筛查工作。筛查体检项目包括体格检查、肝肾功能检查、数字化胸部X线检查、乙肝/丙肝/HIV等免疫学检查等。

对于中牟县卫生防疫站来说，承担国家重点科研项目是一件史无前例的大事。该县防疫站站长潘守国表示，该站之前承担的科研项目大多是抽样调查，需要对全县209个村的2.1万人进行大规模全面排查。同时，还要承担当前疫情调查项目的后续工作。工作。 “压力在山东大学，好在北京的专家一直和大家在一起。”

中牟县是农业大县。项目实施阶段正值农忙季节。由于体检需要空腹抽血，项目组决定错时上班，每天5点到村集中体检。连续81天，当全县还在沉睡时，防疫站却灯火通明、忙碌不已。全体工作人员齐聚下乡进行体检筛查，直到11点才能吃早餐。持续不断的战斗中，没有人落下。防疫站工作人员白小燕如实说道：“这是一个集体，别人不休息，你就会心疼。”

“站长充当司机，每天一大早就来接我们，然后一起送我们去村里。”项目协调人、河南省传染病医院结核病防治办公室主任关玲说。项目负责人高雷不仅做研究，还擅长现场工作。无论是抽血后摇动每支试管10次进行干扰素释放实验，还是体检时帮助老人抱孩子，他“无所不能”。

医学科学院病原体研究所科研团队的任务更重。他们不仅每天都要参加下乡排查和随访，而且中午回到防疫站对他们来说仍然很不容易。做完日常的质控、数据整理、实验室测试，已经是半夜的第三次更新了。

除河南中牟站点外，病原所项目组还前往其他四个站点开展工作。该研究组、医学科学院病原体研究所研究助理李向伟在湖南省湘潭市呆了多日。湘潭山区交通不便，村民分散在山上。通常需要一两个小时才能看到房子。为此，李向伟又重新拾起摩托车骑行技术。结束了一天的工作，大家在地上铺了一张席子过夜。 “山上蚊子很多，幸好我不招蚊子，所以不至于被人盯着看。”李向伟有点幸运。

干预视频记录确保药物被送到嘴里

5%10%的结核潜伏感染者一生中会发病，而老年人是该病的高危人群。在潜伏性结核感染人群的干预研究中，研究人员采用世界卫生组织推荐的方案，以随机对照研究设计，对干扰素释放实验检测呈阳性的重点结核感染人群实施预防性治疗。

205名经过严格培训的村医直接负责患者的用药管理。每到用药日，村医都会提前电话通知患者到卫生院服药。患者服药时，会用项目组发放的手机记录整个过程。服药前，他们会被问到有多少药片。吃完药后，会问“你吞了吗？”以保证药物完全服完。用药当天，项目主管会到保健中心更换新的手机存储卡进行质量控制，以便下次服用。 “每一个用药日，每个人都有最难的时候，但只有做好这一步，结果才可靠。”高雷说。

村医生徐霞负责管理21名正在接受预防治疗的潜伏性结核感染患者。 “结核疫苗接种不重要，又有什么用呢。”徐霞说，一开始她对严格的用药管理感到有些困扰。她以为，坚持了几天，自己就可以放松下来了。没想到，主管每次都准时。风雨无阻。 “一开始我觉得没有必要，但后来看到项目组成员这么热情，投入了这么多时间和精力，也许真的有必要。”

为了加强对可能出现的个体不良反应的监测和治疗，项目组将需要特殊监测的受试者的肝功能检测从每月一次增加到每周一次。一位50多岁的男性村民给高雷打电话说，服药后，他“像飘起来一样摔倒了”。高雷和郑州第六医院的临床医生迅速驾驶救护车前往患者家中。 1.测量血压，高压：180毫米汞柱。原来，病人忘记吃降压药，感冒了，导致血压升高。经过医生及时救治，患者病情很快稳定下来。虽然只是虚惊一场，但大家依然不敢有丝毫放松。老年村民不知道如何描述症状，因此他们的任何投诉都应该认真对待。 “在预防性治疗中，安全是重中之重。”高雷说道。

质量控制：比拼每项数据的真实性

付出就有收获。 2015年以来，该项目的阶段性成果已发表在《柳叶刀》传染病》、《欧洲呼吸病学杂志》等国际权威学术期刊上。他们受到世界卫生组织和国内外专家的高度关注和认可，并当选为“1025”重大传染病科技项目的代表性成果参加举办的全国“1025”科技创新成果展去年在北京。

“通过这个项目，我们知道了如何进行科学研究。”中国医学科学院病原生物学研究所所长、结核病潜伏感染科研项目专家金奇教授在深入各个基层现场督导时，经常听到这样的感慨。金奇也听出了言外之意：“这不仅是对研究团队的肯定，也意味着我们对研究工作的质量要求有点太严格了。”

“在所有项目的实施中，我们把1/3的精力放在质量控制上，每个人都比拼每一个数据。”高雷表示，该研究项目设计之初，就将质量控制放在了极其重要的位置。地点。除了10万字的项目实施计划外，项目组还编写了2万字的质量控制计划。在内部质量控制方面，整个研究过程共设置了10个质量控制环节，每个环节都分配了一个3人的小组进行日常质量管理和监督。质控团队每天需随机抽查各环节工作量的1%进行审核，对发现的问题和整改要求必须实时记录并反馈。

为了加强用药过程的监管，大家都在寻找好的办法。行车记录仪和摄像头都考虑过，但最终手机拍摄视频的解决方案胜出。每到用药日，16个督导组全部派往村里，用药录像由专人一一审核。

为了给研究的规范性和严谨性多一层保障，研究团队还加大压力，聘请第三方监理公司对前期检验研究进行独立监理和外部质量控制，这在重大项目中尚属首次。

签署知情同意书的研究者和受试者的签名不同，颜色也不同，有些检测结果没有及时归档，不利于保护受试者隐私……第三方监督公司会显示没有惹事时怜悯。还有一次，第三方监管公司指出主体数据分类不公平。由于办公场地有限，调研组成员将受试者的档案袋一一摊开在县防疫站前的空地上，按照自然村代码重新分类，一一归档。当时正值隆冬，大家在院子里露天干活了整整一个星期。高雷至今记忆犹新。

在大规模队列研究中，最大的困难是受试者失访。为了观察研究对象的发病情况，研究团队每年都会对潜伏感染进行跟踪体检。一般情况下，两年随访率在70%以上就可以接受。为了获得尽可能全面、准确的随访数据，研究团队提出随访率为85%。 “在防护队列中，必须动员20%的人挨家挨户寻找。”高雷说，跟踪期间，为了找到潜伏感染者进行体检，大家去了田间地头、田间地头、鱼塘、大棚、建筑工地。经常去。对于一些外出务工、探亲的人群，调研点甚至在他们较为集中的城市设立了后续体检点。

在以农民工为研究对象群体的深圳现场，由于农民工流动性很大，除了鼓励调查对象参与追踪外，项目承担单位广东省深圳市第三人民医院，联系了可以回来参加后续体检的朋友。一些农民工也得到了适当的奖励，但效果仍然不好。毕竟深圳的跟进率只有50%左右。 “虽然结果不好看，但这就是实际情况，我们必须实事求是。”高雷说道。

为了保证研究质量，项目实行“人对人、数据对数据”，每个环节都做到极致。 “科学研究一定要实事求是，数据的真实性非常重要。”金奇表示，科学研究不能被愚弄，水汪汪的数据会产生误导，影响我们对疾病的认识以及后续研究方向的设计。偏差甚至可能影响国家防控政策的实施效果。

合作中共同收获、共同成长

走进中牟县卫计委大楼专门为该项目开放的档案室，15个大文件柜里堆满了2.1万条调查对象信息。 “内阁已经满了，我的收获也不少。”从项目立项开始就参与其中的研究助理李向伟表示，虽然做科研很辛苦，但现在回想起来，感觉特别有成就感。

“参与科研项目是一个很好的学习机会。”村医生付柏林告诉记者，通过参加项目培训和实战，他对结核病的临床症状、治疗和预防方法有了更多的了解，一些新的检测方法的结果也懂了。您可以在工作中更好地帮助患者。

采访中记者了解到，潜伏感染研究项目得到了中牟县的大力支持。该项目需要标准化实验室，县财政部门投资1200万元以上，对县卫生防疫站实验室进行全面升级改造。

“两万多人每人接受了一次宝贵的免费体检，这是看得见的直接效益。让大家了解结核病的危害，提高防控意识，是长期的间接效益。”河南省郑州市中牟县卫生计生委主任王金星表示，中牟县结核病潜伏感染筛查与干预项目的设立，是加强郑州市传染病防治工作的重要一步。县城、人民群众将受益最多。通过项目实施，中牟县传染病防治工作在全省县级市中处于领先地位，英国国立卫生研究院等多个国际合作科研项目也落户中牟。拥有好的平台，也能吸引好的人才。 “以前防疫站招收研究生比较困难，但现在在人才引进方面有了进步。”

金奇表示，潜伏性结核感染科研项目的顺利实施，是国家团队顶层设计、基层防控人员扎实落实、多方共同努力的结果，是不可或缺的。 “在结核病防治重大专项领域，每个课题都有自己的故事和难点，但大家都有一个共同的心愿，那就是抓住重大专项的宝贵机遇，让我国结核病防治工作取得真正进展。和控制能力迈出了一大步！”

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潜伏性结核感染干预科学研究需迈出第一步

“结核病的危害日益凸显，已成为威胁人类健康的重大传染病。”重大传染病项目结核病专家组组长、中国医学科学院病原生物学研究所所长金奇教授表示，在结核病预防、诊断和治疗领域各环节正遭遇瓶颈，重大传染病项目正在启动结核病潜伏感染干预研究，希望通过技术创新实现弯道超车，探索降低我国结核病发病率的新途径。 “虽然困难不小，但科研必须放在第一位，为战略制定提供科技支撑，这就是科研的价值所在。”

顶着压力开始

针对结核潜伏感染高危人群的干预现已达成共识，越来越多的专家开始关注并投入这一领域。但结核感染重大专项项目立项之初也存在压力。由于结核杆菌潜伏感染人群巨大，预防性治疗后仍存在再次感染的风险，且预防性用药有一定的副作用。对于潜伏感染者是否需要预防性治疗，学界一直存在不同意见。

与很多人认为结核病早已悄然消失的看法相反，我国每年仍有约100万新增结核病患者，占全球新增病例的12%，疫情依然严峻。我国是结核病高负担国家，现有患者约500万。为实现世界卫生组织2050年彻底消除结核病的目标，迫切需要新的技术手段和策略来加速发病率下降。

令人担忧的是，与其他传染病相比，结核病的预防、诊断和治疗都存在短板。目前，约50%~70%的“细菌阴性”患者没有诊断金标准，只能依靠临床影像诊断和诊断性治疗；新药研发薄弱，耐药性问题突出；预防也不尽如人意，卡介苗疫苗对成人的保护效果也不容乐观。

金奇表示，降低结核病发病率，关键是把前沿推进。在疫苗研发难有回天之际，预防性治疗不能等待，必须进行前瞻性的科研布局。 “重大专项是前瞻性科研项目，科学研究就是迈出第一步，为今后具体防控提供经过科学验证的策略和方法。”

摸清背景，重点关注高风险

2000年，根据结核菌素皮试法估算我国结核杆菌感染率为44.5%，这意味着全国有近6亿人感染结核杆菌。面对如此庞大的人群，如何介入？此前业内专家对潜伏感染干预的质疑很大程度上源于此。

“我们也认为，没有办法对6亿人全部进行干预。开展科学研究就是在研究过程中找到可行的方法和策略，对重点人群和高危人群进行有效的干预。”金齐说道。

2015年，研究团队关于流感的研究成果发表在《柳叶刀》传染病分期上，该杂志将其视为当期推荐文章，并发表专题评论。研究人员利用-干扰素释放试验和结核菌素皮试并行检测结核分枝杆菌感染情况，初步获得了我国不同结核病流行区研究点的整个农村人群中结核分枝杆菌的潜伏感染率。 13.8%~19.5%，远低于此前的预估。

金奇分析，数据出现差异主要是由于技术进步和新检测方法的出现，有效消除了卡介苗接种带来的假阳性干扰，让我国潜伏性结核杆菌感染的流行情况得到进一步了解。研究还发现，近一半的新感染者可以转阴，而自我清除是转阴的可能机制之一，这意味着需要干预的潜伏感染者范围进一步缩小。需要干预的人数不断“缩减”，使得针对性干预成为可能。

“我国潜伏性结核感染干预是先临床后科研，主要依据国外经验和医生经验。”项目负责人、医学科学院病原体研究所研究员高雷表示，目前，我国对于潜伏性结核感染尚无系统的预防干预措施。策略上，鉴于亚洲人群药物代谢较快，国内部分医生也在尝试每周两次给药的短程治疗方案。但目前仍缺乏大规模随机比较研究的验证，无法为国家战略的制定提供令人信服的数据支持。 “该重大项目旨在填补我国潜伏性结核感染研究空白，准确界定干预目标人群，探索适合国人的新型干预方法，在保证安全有效的情况下探索短期化疗方案。”

新发现增强勘探信心

2014年10月，世界卫生组织发布《结核潜伏感染管理指南》号公告，提出在包括中国在内的130多个结核病发病率低于十万分之一的中高收入国家和地区，对结核病潜伏感染者进行筛查。高危人群可以进行。和预防性护理。建议对HIV感染者、结核病密切接触者、接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者、透析患者和矽肺患者进行预防性治疗。

此前，我国已开始规划潜伏性结核感染筛查与干预的科研布局，并取得一系列重要进展。 “现在回想起来，这一举措是正确的，应该采取的。”金奇表示，在这一领域，中国走在世界前列，不再是跟随者。

在北京市大兴区病原体研究所一楼大厅里，有八台大型低温冰箱，里面存放着结核潜伏感染者的生物标本。病原体研究所的研究人员也在开展潜伏感染分子标志物的研究，以期探索能够预测疾病发作的生物标志物，更准确地界定潜伏感染的高危人群，控制预防性治疗的最佳时机。

高雷介绍，在前期研究的基础上，研究团队计划进一步针对不同的潜伏感染高危人群开展干预研究，探索适合国情的安全可行的干预方案。金奇表示，随着研究的深入，一些传统观念正在不断被颠覆。例如，此前人们认为大多数人在新感染后会持续感染，但研究发现50%的人可能会自我清除感染，这为干预策略的调整和可行性提供了重要参考。 “新的研究数据和发现进一步增强了我们进一步开展潜伏性结核感染干预研究的信心。”

“潜伏性结核感染领域仍有许多科学问题需要探索。”金奇指出，比如干预人群的精确界定、卫生经济学的考虑、寻找药物保护作用与副作用之间的最佳平衡点等。结核病潜伏干预与实际实施还有一定距离，时机尚不成熟。 “但这条科研路必须走，而且要有布局，持续跟进。”