生物类似药与化学仿制药的区别、生物类似药和仿制药

虽然生物仿制药和化学仿制药有着相同的治疗疾病、拯救生命的目标，且都属于仿制药范畴，但两者存在显着不同。与化学仿制药相比，生物类似药主要具有“两高”特点：技术门槛高、投资门槛高。

一般认为，生物类似药的研发通常需要8至10年的时间，远长于化学仿制药3至5年的时间。全球最大的仿制药公司之一、著名跨国制药公司诺华公司的子公司山德士认为，仿制一种典型的化学仿制药的成本为200万至300万美元，而生物仿制药的成本也同样高。为7500万美元。约2.5亿美元，两者相差一百倍。

尽管不同的报告中开发所需的时间和金钱成本有所不同，但毫无争议的是，生物仿制药比化学仿制药花费更长的时间并且投资成本更高。上述差异是由于两类药物之间存在诸多差异所致。本文试图探讨两者之间的差异。

[PK]

原研生物药、生物类似药、化学仿制药综合比较

要了解生物仿制药和化学仿制药的区别，首先需要明确生物原研药和化学仿制药的区别。作者以列表的形式系统地总结了两者的区别。作者还列出并总结了生物仿制药和化学仿制药之间的主要区别。

产品本身PK

小分子化学药物通常是化学合成的，而大分子生物药物通常是生物合成的。两种来源的差异直接导致结构、成分、生产方法和设备、知识产权、配方、保存方法、用量、监管方法、销售方式等方面的差异。

与人工合成的小分子化学药物相比，生物药物的分子尺寸大数百至数千倍。例如，抗体药物的分子量高达150,000道尔顿，而化学药物的分子量通常小于1,000道尔顿。有报道将小分子化学药物的大小比作自行车，而生物药物的大小则相当于飞机。

事实上，两者的区别不仅仅在于分子大小的差异，更重要的是生物药的分子结构远比化学药物复杂。例如，蛋白质药物具有一级结构（氨基酸序列）、二级结构（如-螺旋、-折叠等）以及更复杂的三级结构。对于某些生物药物，蛋白质分子之间的三级结构稳定结合也会形成四级结构。

更复杂的是，这些生物药物在生物合成后，其结构通常会发生翻译后修饰（即PTM），包括糖基化、磷酸化等。这些修饰在不同批次的生物药物中也会有所不同。这些变化可能对生物药物的生物活性至关重要。

生物药物和化学药物的另一个重要区别是它们的免疫原性。几乎所有治疗性蛋白质都会在人体内产生抗体。它们可以通过中和内源性因素来降低活性，甚至诱发严重的副作用。

虽然生物药与化学药存在诸多差异，但笔者认为有两个最核心也是最重要的差异，这也是生物药至少必须满足的两个条件：生物合成和高分子。一些小分子化学物质也可以生物合成；目前的肽合成技术可以化学合成多达100多个氨基酸，分子量可以达到数万道尔顿，但即使如此大的肽（或小蛋白质）也不能真正成为生物药物。

生产工艺PK

由于生物药物的分子量较大、结构复杂，其表征面临着巨大的挑战。虽然随着现代科学技术的进步，分析表征生物药物的技术手段越来越先进，但由于上述特点，即使使用世界上所有最先进的仪器设备，也是不可能的。分析生物药物的结构等，性质得到充分表征。这些特点也决定了生物类似药不可能与原研药完全相同。即使同一家企业生产的同一种生物药，不同批次也会存在差异。即使是同一批次，在储存和流通过程中，生物类似药也不会与原研药完全一样。药物（特别是蛋白质药物）的结构和活性将不可避免地发生变化。

对于生物类似药生产企业来说，由于知识产权保护等各种原因，生产工艺甚至原研药公司使用的细胞系都不会明确，从而导致生物类似药与原研药并不相同。

此外，生物药品的生产和流通过程更加复杂，要求更高。有很多步骤。细胞培养条件（温度和营养）、产品加工、纯化、储存和包装等各个方面都会影响产品的生产。整个过程过程中微小的差异可能对最终产品的质量、纯度、生物特性和临床效果产生很大的影响。由于上述原因，虽然化学仿制药英文称为generic drug，但生物仿制药并不是生物仿制药，而是生物仿制药，因为生物仿制药只能与原研药“相似”，而永远不能相同。

然而，对于传统的小分子化学品来说，它们通常具有非常确定且稳定的化学结构。现有的分析方法（如红外、核磁共振、X射线衍射、质谱等）足以充分了解它们的化学结构。

降价空间PK

因此，总的来说，生物药的生产条件远比化学药严格，当然生产成本也更高。而且，生物药在临床前和临床阶段的研发成本也较高，因为监管机构（尤其是欧美国家）要求生物类似药生产商提供足够的临床数据，充分证明生物类似药具有相同的疗效。临床疗效与原药相同。这也导致生物类似药在获批上市前的仿制成本往往是化学药的数百倍。

正是由于生物仿制药的仿制和生产成本较高，一般生物仿制药的价格相对于原研药只能降低10%~30%，而化学仿制药的价格却可以高达80% 甚至更高（这对于印度制造的化学仿制药尤其如此）。因此，化学原研药的专利一旦到期，就会受到仿制药的猛烈冲击，销量大幅下降，化学仿制药会迅速抢占市场（之前的“药王”立普妥就是这种情况）。 （明确证据）；而生物原研药的销量在专利到期后受仿制药的影响较小。

监管政策PK

生物仿制药和化学仿制药之间的差异也体现在上市后监管上。由于化学仿制药与原药结构相同且结构简单，欧美监管机构允许药剂师在不通知处方医生的情况下用化学仿制药替代原药（即自动替代政策，或可互换性）。对于生物仿制药，在欧盟，法规明确要求不允许自动替代。从目前美国FDA正式发布的生物类似药指南来看，生物类似药可分为两类：一类是与原生物药高度相似的普通生物类似药；另一类是与原研生物药高度相似的普通生物类似药；另一类是与原研生物药高度相似的普通生物类似药。另一种是可互换的生物仿制药。

可自动更换的生物类似药，即可互换生物类似药，比普通生物类似药有更严格的要求。到目前为止，FDA仅批准了三种生物类似药，并且不允许自动替代。作者预测，至少在未来3至5年内，可自我替代的生物类似药在美国获批上市的难度较大。

关于自动替换政策，笔者认为有必要多说几句：其实，如果将interchangeable翻译成自动替换，会造成歧义。事实上，可互换并不是真正被自动化系统“自动”取代，而是根据美国规定，药店或医院的药剂师可以利用自己的知识和经验来确定处方药是否可以替代。以2015年3月在美国获批的第一个生物类似药山德士的Zarxio（filgrastim-sndz）为例。如果美国医生开了安进的Neupogen，药剂师不能主动更换Zarxio。因为Zarxio 不是可互换的生物仿制药。如果Zarxio 是一种可互换的生物仿制药，药剂师可以用Zarxio 替换Neupogen，而无需通知处方医生。如上所述，FDA 迄今为止尚未批准任何可互换的生物仿制药。

由于生物药的高度复杂性，生物类似药想要与原研药高度相似并不容易。因此，制造出与原研药一样具有可替代性的生物类似药并不是那么困难。必须满足哪些标准才能被视为可互换的生物仿制药？目前FDA还没有发布明确的指南，相信发布这样的指南并不是一件容易的事。

[市场]

我国研发储备位居全球第一，未来10至15年将是黄金期

与化学药物相比，更复杂且往往更昂贵的生物药物在进入市场时无疑面临更大的挑战，特别是对于低收入发展中国家而言。

目前，在中国，本土生物制药（大多是所谓的第一波生物类似药，如干扰素、生长因子等）占整个药品市场的比例很小，而在欧美，批准的创新生物制药这个数量基本上占到近年来批准的新药总数的30%左右（在美国，如果算上FDA下属的CBER批准的生物药，这个比例更高）。

生物药普遍价格较高，这也推动了生物药市场份额的快速提升。从全球来看，生物类似药还基本处于起步阶段，目前的市场份额可以说是微不足道的。不过，业内普遍认为，未来10至15年将是生物类似药的黄金发展期。据IMS Health预测，到2020年，生物类似药的年销售额预计将达到250亿美元，约占生物制药市场份额的10%。

面对如此大的蛋糕，由于我国是仿制药大国，国内有条件的药企自然会推出生物类似药，不具备条件的也会想尽办法。因此，我国在研生物类似药数量（主要处于临床前阶段）已超过美国，成为全球第一（据汤森路透数据）。

如此多的生物类似药仅靠中国市场是无法吸收的。相信进军欧美国际市场将是国内一些有实力的药企的必然选择。但欧美，尤其是全球最大的医药市场美国，对生物类似药的监管非常严格，因此中国药企节节败退。其中单克隆抗体的生物类似药是最困难也是最有价值的。截至目前，尚无来自中国的单克隆抗体生物类似药在美国启动临床试验（获得BLA批准）。整个大中华地区，只有台湾的JHL）赢得了欧洲，并率先在欧洲启动了自家利妥昔单抗生物类似药（即利妥昔单抗）JHL1101的临床试验。

作者：王守业

来源：美国中医来源、医药经济报；医学新闻和医学事务编辑