罗氏研发管线、罗氏培养管

文：风云

罗氏拥有全球最丰富的在研药物。根据Evaluate Pharma的报告，其在研药物的净现值估计为434亿美元，这是目前制药行业药物开发管线的最高净现值估计。罗氏目前正在进行多达141个在研药物项目，其中49个至少处于III期临床试验，还有13个新分子实体，其中许多是重磅药物。让我们来看看罗氏最有前途的10种在研药物。

前10名

RG6083 油肟

该药是罗氏公司在2015年1月以4.7亿美元收购法国生物技术公司Trophos时收购的，属于一类名为线粒体孔调节剂（mitochondrialpore modulators）的药物。这些分子具有类似胆固醇的结构。它可以起到神经保护功能。临床前研究发现，该药能有效促进神经元功能，维持神经细胞的存活。该药物治疗多发性硬化症的临床研究在2009年至2011年以失败告终，目前正在进行治疗脊髓性肌萎缩症的III期临床研究。脊髓性肌萎缩症是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，最常见于儿童。 II期临床试验结果表明，olesoxime可以有效维持神经肌肉功能，减少并发症。该药预计将于2020年左右上市。

TOP9

甘特鲁单抗

Gantenerumab 是一种全人源单克隆抗体，可特异性结合-淀粉样斑块，用于治疗阿尔茨海默病。 -淀粉样蛋白斑是否是阿尔茨海默病的罪魁祸首一直存在争议。尽管科学家通过30多年的研究认为-淀粉样斑块与阿尔茨海默病密切相关，但此前的许多临床试验表明，减少-淀粉样斑块的药物并不能减缓阿尔茨海默病的进展，这让这一说法产生了怀疑。因此，罗氏也搁置了正处于临床研究阶段的Gantenerumab，直到2015年百健（Biogen）公司的Aducanumab临床1b期结果显示，Aducanumab可以减少前驱或轻度阿尔茨海默病患者的淀粉样斑块，还可以延迟认知。功能衰退，这一研究结果支持了目前科学家关于淀粉样蛋白导致阿尔茨海默病的假设，并给包括Gantenerumab在内的多种临床研究药物带来了希望。因此，罗氏于2015年重启Gantenerumab治疗阿尔茨海默病的III期临床试验，预计该药的销售额峰值可达到5亿美元。

TOP8

依达沙努林(RG7388)

RG7388 是所谓的第二代p53-MDM2 抑制剂。临床前研究表明，低纳摩尔水平的RG7388可以选择性抑制P53和MDM2之间的结合。 RG7388选择性地结合MDM2表面的P53位点，结合p53与MDM2分离，导致P53稳定后激活凋亡程序，从而杀死癌细胞。目前，罗氏正在进行急性髓系白血病的期临床研究。 RG7388的潜在适应症包括慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、套细胞淋巴瘤等。这些癌症的特点是野生型p53频繁存在，而MDM2过表达。靶向p53治疗癌症的研究在学术界并不是什么新鲜事，但目前市场上还没有针对p53的药物，这说明从学术界到工业界的道路并不那么容易。 p53 不如酪氨酸激酶强大。简单，这款药能否顺利上市还有待观察。

TOP7

RG7601

RG7601是一种联合制剂，由两种抗肿瘤药物利妥昔单抗和维奈托克组合而成。前者就是著名的Rituxan（利妥昔单抗），它是一种抗CD20单克隆抗体，适应症广泛。除用于治疗各种肿瘤外，还可用于类风湿关节炎的二线治疗。 Venetoclax是最新批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的药物，连续多年稳居最畅销抗癌药物的宝座。它是一种针对BCL-2（B 淋巴细胞瘤-2）的药物。这款由罗氏和艾伯维联合开发的新型抑制剂，在临床研究中有效率高达80%，完全缓解率接近20%，为晚期白血病患者提供了非常好的选择。现在罗氏准备将血癌药物中的“常青树”和“新贵”结合起来，开发一种复方制剂。其治疗效果和销售业绩都非常令人兴奋。目前正在治疗复发性和难治性慢性淋巴瘤型白血病的III 期治疗。临床研究正在进行中。

TOP6

兰帕利珠单抗

Lampalizumab 是一种抗D 因子抗体，目前处于III 期临床开发中。它是替代补体途径的选择性抑制剂，用于治疗与年龄相关的干性黄斑变性。与湿性黄斑变性相比，干性黄斑变性的发病率较低，其特点是视网膜色素上皮细胞受损。病例致盲率为10%-20%。目前，市场上还没有非常有效的药物来治疗它。如果Lampalizumab能够成功上市，这将是一个突破性的药物。一项II 期研究表明，与安慰剂相比，每月接受Lampalizumab 治疗的患者在治疗18 个月后疾病进展减少了20%。该药将于2018年左右上市，预计销售额峰值将超过10亿美元。

前5

依曲珠单抗

Etrolizumab 是一种人源化单克隆抗体，靶向整合素47 和E7 的7 亚基。该药物目前处于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的III 期临床研究中。这两种疾病都是严重的自身免疫性疾病。目前治疗自身免疫性疾病的主流药物是TNF-a抑制剂。如Humira、Enbrel、Rex等，而针对整合素的抑制剂将是非常重要的后备选择。当患者对TNF-a抑制剂治疗没有反应时，整合素抑制剂可能会引起意外。该领域已经有一款药物上市，那就是武田的vedolizumab。该药比Etrolizumab少一个靶点，只有47，但销售额却相当不错，2015年接近5亿美元，预计2020年将突破10亿美元。有理由相信Etrolizumab的销售额将高于维多珠单抗。

TOP4

塔塞利西布

Taselisib 是一种PI3K 抑制剂，旨在与PI3K 的ATP 结合袋结合，阻止下游信号的传递，从而阻止PI3K 突变细胞系的生长。目前有两项III 期临床研究正在进行中，其中一项正在评估Taselisib 与氟维司群联合治疗PIK3CA 突变、HER2 阴性、HR 阳性的弥漫性乳腺癌。另一个是评估非小细胞肺癌的一线治疗。其中，乳腺癌的临床研究进展在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表。目前，只有一种PI3K抑制剂获得FDA批准，那就是吉利德公司的PI3KDelta抑制剂Idelalisib。它于2014年7月被批准用于治疗白血病和两种淋巴瘤。预计2020年销售额将达到100亿。相比之下，Taselisib的适应症是更常见的乳腺癌和肺癌。市场前景应该比Idelalisib更大。该药预计将于2018年左右上市，年销售额峰值可达20亿美元。

TOP3

艾美珠单抗

Emicizumab（ACE910）是一种双特异性抗体，可以靶向凝血因子IXa和凝血因子X形成凝血因子Xa并发挥止血作用。该药于2015年9月被FDA授予治疗A型血友病的突破性药物地位，可能成为治疗血友病的首个抗体。 I期ACE001JP研究结果表明，每周一次皮下注射emiizumab对于A型血友病患者安全性较高，可有效预防患者出血。罗氏及其控股子公司中外制药目前正在进行两项III期临床试验，以评估其对使用和不使用凝血因子FVVIII抑制剂的A型血友病患者的治疗效果。该药或即将上市给中国患者：中外制药于2016年6月向CFDA提交了临床研究申请，该药预计将于2017年上市，年销售额峰值预计将超过20亿美元。

TOP2

Tecentriq（阿特珠单抗）

Atezolizumab是罗氏子公司Genentech公司开发的针对PD-L1（程序性细胞死亡蛋白1配体）的单克隆抗体，已被FDA批准为治疗晚期膀胱癌的二线药物。成为首个获批上市的PD-L1抗体。 PD-L1是PD-1的配体，因此与PD-1单克隆抗体Opdivo和Keytruda类似，Tecentriq的机制是阻断PD-L1/PD-1相互作用。在临床研究中，与化疗相比，Tecentriq 将严重副作用的发生率降低了一半。这对于老年患者来说非常重要，因为他们的骨髓再生能力较差，化疗的副作用甚至比癌症本身的危害更大。大的。除治疗膀胱癌外，二线、三线治疗非小细胞肺癌的药物也处于审批阶段；该药还有多项临床研究正在进行中，包括肌层浸润性膀胱癌的辅助治疗和弥漫性三线肺癌的一线治疗。阴性乳腺癌和非小细胞肺癌辅助治疗的临床研究已达到III期临床研究。未来2-3年其适应症还将不断扩大。保守预测，该药的年销售额峰值将达到25亿美元。

TOP1

奥瑞珠单抗

Ocrelizumab 是一种人源化抗CD20 单克隆抗体，靶向表达CD20 的B 淋巴细胞，因此可作为免疫抑制剂。目前它正在接受FDA 的上市批准，预计将于2017 年以商品名Ocrelizumab 上市。 III期临床研究结果表明，与安慰剂相比，Ocrelizumab可以显着减少疾病进展和其他生物标志物。该药物被FDA 授予突破性药物地位，用于治疗原发性进行性多发性硬化症PPMS 和复发形式。多发性硬化症(RMS)，PPMS 是多发性硬化症的一种。自发病以来持续恶化，无明显复发或缓解期，预后极差。目前尚无药物获批治疗PPMS，Ocrelizumab有望改变这种状况，该药物通过静脉输液给药，每六个月注射一次，可以大大提高患者的用药依从性。罗氏的核心领域是抗肿瘤药物，Ocrelizumab是其在MS领域的首款产品。已成为重磅炸弹，因其治疗效果和良好的用药优势，业界对ocrelizumab的商业前景极为看好。相信该药将成为二线、三线药物治疗多发性硬化症的首选药物，预计2020年销售额将超过30亿美元。

附表：罗氏10大在研药物观察