为什么会肾病变的原因、为什么会肾病变呢

研究人员发现了IgA 肾病(IgAN) 或伯杰氏病的新遗传线索，伯杰氏病是一种自身免疫性肾病，也是肾衰竭的常见原因。这些发现与IgAN 和其他具有类似潜在分子缺陷的疾病相关，例如炎症性肠病和某些类型的血液疾病和癌症。

“人们对IgAN 的遗传原因或其他原因知之甚少，因此我们的发现代表了开发更好的治疗这种疾病的方法的重要一步。 ”主要作者、哥伦布赫伯特·欧文大学医学中心(CUMC) 医学助理教授、医学博士Krzysztof Kiryluk 说道。

这项研究由CUMC 和阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB) 医学院的研究人员进行，上个月发表在《PLOS Genetics》杂志上。

当一种称为免疫球蛋白A (IgA) 的抗体在肾脏中积聚时，就会产生IgAN，引发肾小球炎症并改变肾脏的过滤结构。随着时间的推移，炎症会阻碍肾脏过滤血液中废物的能力。大约一半的IgAN 患者病情进展，最终发展为肾衰竭。 IgAN 无法治愈，但药物和血压控制可以减缓疾病的进展。

IgAN 患者的一个关键分子缺陷是IgA 抗体的异常O-糖基化。 O-糖基化——糖分子附着在蛋白质氨基酸残基中的氧原子上——在多种生理过程中发挥作用。

对该家族的研究表明，IgA 的O-糖基化问题在IgAN 患者中很常见，并且很大程度上是遗传性的，尽管所涉及的确切基因尚不清楚。

为了确定IgAN 中O-糖基化问题所涉及的基因，Kiryluk 博士及其同事对2,633 名患有该病的欧洲和东亚血统的人进行了全基因组关联研究(GWAS)。使用UAB 微生物学副教授、研究员Jan S. Novak 博士开发的新型高通量血液测试，对所有参与者的血液中缺乏半乳糖的IgA1 (Gd-IgA1) 水平进行了分析，Gd-IgA1 是IgAN 的标志物。此类GWAS 研究以前从未进行过，因为无法有效测量如此大量患者的生物标志物。

研究人员发现，C1GALT1 和C1GALT1C1 这两个基因的变异在Gd-IgA1 标记水平较高的人群中更为常见。 Kiryluk 博士说：“这些基因位于不同的染色体上，但它们使蛋白质相互作用，形成对IgA 分子正确糖基化很重要的酶。” '

为了确认C1GALT1 和C1GALT1C1 参与O-糖基化，研究人员敲除IgAN 患者和对照患者细胞中的这两个基因。敲除该基因会增加两组细胞中的Gd-IgA1 标记。

两个基因变化的组合约占研究人群血液Gd-IgA1 水平总变异的7%。 “由于Gd-IgA1 水平的大约50% 的变异是由遗传因素造成的，这意味着大约43% 的遗传变异仍然无法解释，”Kiryluk 博士说。 “我们从相对较小的研究人群开始，因此解释个体之间7% 的变异性是一个好的开始。随着我们分析更多的患者，我们预计会发现更多的遗传变异，并开始拼凑这些变异如何与环境因素相互作用从而导致疾病。目前正在对大约10,000 名患者进行GWAS 研究。 '