多发性骨髓肿瘤新药、多发性骨髓肿瘤治疗新药

作者丨肖宝祥

疾病概况

多发性骨髓瘤（MM）是一种以浆细胞异常增殖为特征的恶性肿瘤。它是一种进行性肿瘤疾病。多发性骨髓瘤(MM) 是第二常见的血液癌症。该病无法治愈，且复发率很高。其特征是骨髓浆细胞和完整的单克隆免疫球蛋白（IgG、IgA、IgD 或IgE）或Bence Jones 蛋白（游离单克隆 或 轻链）过度增殖。多发性骨髓瘤最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨质破坏相关的症状。

常见的临床表现包括：

1.骨骼症状：骨痛、局部肿块、病理性骨折，并可合并截瘫。

2.免疫力下降：反复出现细菌性肺炎和/或尿路感染、败血症；病毒感染以带状疱疹更为常见。

3.贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少症和/或血小板减少症。

4.高钙血症：呕吐、疲倦、神志不清、多尿或便秘等症状。

5.肾脏损害：轻链管型肾病是肾功能衰竭最常见的原因。

6、高粘滞综合征：可出现头晕、眼花、眩晕、耳鸣、突然意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。另外，部分患者的M成分为冷球蛋白，会引起微循环障碍，出现雷诺现象。

7.其他：淀粉样变患者可能会出现舌头肿大、腮腺肿大、心脏肿大、腹泻或便秘、肝脾肿大、周围神经病变等；晚期患者还可能有出血倾向。

MM的发病率估计为2至3/10万，男女比例为1.6：1，大多数患者为40岁。

多发性骨髓瘤的病因尚不清楚：在骨髓瘤患者的培养树突状细胞中发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒，这表明两者之间存在联系。该病毒编码白细胞介素6 (IL-6) 的同源物。人IL-6 促进骨髓瘤生长，同时刺激骨吸收。这种特殊细胞的起源尚不清楚。免疫球蛋白基因序列和细胞表面标志物分析表明，其是由生发中心细胞恶性转化引起的。

一旦确诊MM，应根据临床理化、细胞遗传学和GEP结果划分风险，并制定个体化治疗方案。目前普遍认为65岁患者应首先给予短期强化诱导（3D联合诱导），然后给予大剂量马法兰，随后进行自体造血干细胞移植巩固，最后根据风险等级进行维护处理；对于65岁的患者，应首先进行长疗程的诱导化疗，然后根据风险程度进行维持治疗。

治疗MM的传统方案包括MP（Maranfa、泼尼松）方案、M2方案（Maranfa、泼尼松、长春新碱、多柔比星和地塞米松）、VAD（长春新碱、多柔比星和地塞米松）方案。临床研究表明，传统的MP和VAD标准方案不能延长患者的总体生存率。只有大剂量化疗联合干细胞移植才能提高MM患者的完全缓解率、无事件生存时间和总生存时间，而老年患者和不能耐受移植的患者迫切需要更多、更有效的治疗方案。

药品

目前国际公认的MM一、二、三线治疗方案为免疫抑制剂（多米德）或蛋白酶体抑制剂（佐米定）+地塞米松联合治疗和3D联合治疗。目前FDA批准的多发性骨髓瘤治疗药物包括：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米和帕比司他。

1. 免疫调节剂

沙利度胺

旧药再利用的经典案例。 1998年，FDA批准马法兰和泼尼松联合治疗既往无治疗史的多发性骨髓瘤患者。商品名是Thalomid。 2013年和2014年的销售额分别为2.4亿美元和2.2亿美元。美元，胶囊或片剂，口服，有四种规格：50mg、100mg、150mg和200mg。目前国内有10家企业拥有23个规格的沙利度胺产品。

来那度胺

来那度胺是美国Celgene公司开发的新一代抗肿瘤药物。其活性成分是来那度胺。主要用于治疗5q缺失的慢性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征（MDS）。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，但尚未发现其具有致畸毒性，且效力比沙利度胺强100倍。来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤最有效的药物。超过一半的患者服用该药后可以将生存期延长至3年以上。此外，它也是唯一能有效治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的药物。临床结果发现，64%的MDS患者在接受来那度胺治疗后不再需要输血来治疗MDS。商品名为Revlimid，2013年和2004年销售额分别为42亿美元和49亿美元。来那度胺化合物的专利期限至2017年。目前，来那度胺在中国注册的规格有99个。

泊马度胺

泊马度胺于2013 年获得FDA 和欧盟批准，与小剂量地塞米松联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。泊马度胺在这三种药物中抑制活性最强（4毫克相当于来那度胺25毫克和沙利度胺800毫克），因此有助于克服已经对其他口服免疫调节剂产生耐药性的肿瘤细胞的耐药性，并且可以以较低剂量使用以减少此类药物的副作用。特别是周围神经病变和骨髓抑制。商品名为Pomalyst Imovid。 2013年和2014年的销售额分别为3亿美元和6.8亿美元。泊马度胺化合物的专利期限至2018年，目前国内尚未上市。共有21家企业55个规格的产品处于申报阶段。

2. 蛋白酶体抑制剂

硼替佐米

硼替佐米（Bortezomib），商品名Velcade，由武田（Takeda）和强生公司（Johnson & Johnson）联合开发。 2003年获批上市，是第一个上市的蛋白酶体抑制剂，也是P53-泛素-蛋白酶体系统可用于抗肿瘤治疗的临床概念证明。作为唯一被证明可以延迟初诊或复发多发性骨髓瘤（MM）患者总生存期的药物，万卡迪在多发性骨髓瘤的临床治疗中发挥了重要作用。 2013年和2014年，Velcade的销售额分别达到26亿美元和28亿美元。该制剂有注射剂1mg或3.5mg，目前已在中国上市。该化合物的专利期限至2017年，已有82个不同规格的硼替佐米处于临床应用阶段。

卡非佐米

卡非佐米（Carfilzomib），商品名Kyprolis，由安进（Amgen）开发。 FDA 于2012 年根据对至少2 种既往治疗方案（包括硼替佐米）治疗失败的多发性骨髓瘤(MM) 患者的缓解率数据，加速了Kyprolis 的批准。 （硼替佐米）和免疫调节剂（IMiD）。 2015年，FDA批准了卡非佐米联合来那度胺和地塞米松（KRd）的联合疗法，用于治疗先前接受过1-3线治疗的复发多例患者。对于慢性骨髓瘤（RMM）患者，此次批准将卡非佐米从MM的三线治疗药物提升为二线治疗药物。更重要的是，安进今年早些时候进一步公布了更多临床数据，支持Kyprolis在二线治疗中的使用。和一线治疗。 Kyprolis 在首个头对头III 期ENDEAVOR 研究中击败了武田(Takeda) 的Velcade，后者是治疗多发性骨髓瘤(MM) —— 的首选临床药物。该研究针对至少一种但不超过三种方案治疗失败的MM 患者进行。数据显示，与Velcade联合地塞米松相比，Kyprolis联合地塞米松显着延缓疾病进展时间延长两倍（中）。 PFS：18.7 个月vs 9.4 个月）。目前，总生存（OS）数据尚未成熟。在总体缓解率(ORR) 和神经病变事件等次要终点方面，Kyprolis 也表现出优于Velcade 的优势。另一项头对头III 期研究正在新诊断的MM 患者中进行，预计2016 年数据。卡非佐米注射剂为60 毫克，2013 年和2014 年销售额分别为2.6 亿美元和3.3 亿美元。该化合物的专利期限至2025年。除进口外，目前国内还有6家企业正在审批3.1类新药。

伊沙佐米

Ixazomib 由武田公司开发，商品名为Nilnlaro。 2015年11月，Ninlaro（Ixazomib）被FDA批准与来那度胺和地塞米松联合治疗过去至少接受过一种治疗方案的多发性骨髓瘤（MM）患者。 FDA 此前已授予Ixazomib 优先审评资格和孤儿药资格。 Ninlaro 的批准基于一项随机、双盲临床研究，该研究涉及722 名复发性多发性骨髓瘤患者。数据显示，与安慰剂+来那度胺+地塞米松联合治疗组相比，Ninlaro+来那度胺+地塞米松+纳度胺+地塞米松联合治疗组的无进展生存期（PFS：20.6个月vs.14.7个月）显着延长。 Ixazomib 是一种前药，也是第一个口服蛋白酶体抑制剂。胶囊有2.3毫克、3毫克和4毫克三种规格。该化合物的专利期限至2029年。目前仅原研进口仍在审批中。

概括

通过对多发性骨髓瘤市场上上市的三种蛋白酶体抑制剂的比较发现，武田制药的硼替佐米由于进入市场最早且为医生所熟知，在不断增长的多发性骨髓瘤市场中仍将是一个有利的市场。竞争地位，但多种新药出现争夺一线治疗。此外，硼替佐米在美国市场的专利将于2017年5月到期，这将对该产品分类的前景带来实质性变化。武田制药正在努力争取Ixazomib 的批准和潜在的差异化口服给药，以维持其在市场上的地位。优势地位。

基于VISTA III 期临床试验的结果，硼替佐米被批准用于多发性骨髓瘤的一线治疗，该试验评估了伊沙佐米与美法仑和泼尼松联合用药的效果。硼替佐米组中有35% 的患者达到完全缓解。五年随访数据显示，中位总生存期为56.4个月。

2015年2月，来那度胺和地塞米松联合用药被批准作为所有类型多发性骨髓瘤的一线治疗药物。此次批准基于多项III 期临床研究的结果，包括MM-020 试验，该试验评估了不适合移植的患者的PFS 和总生存期分别为25.5 个月和58.9 个月。

此外，安进公司的卡非佐米自2012年在美国上市以来，作为多发性骨髓瘤的三线药物，表现良好。最近的证据表明，卡非佐米改善PFS的效果是硼替佐米的两倍，后者引起的竞争值得市场关注。此外，安进计划在2016 年扩大美国标签适应症，将多发性骨髓瘤的一线治疗纳入其中。

如果Ixazomib与这三种竞争药物相比表现出显着的改善，包括周围神经病变发生率低和肿瘤/血液比高，则有望具有良好的市场前景。对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤患者也可以改用该药。 Ixazomib的主要竞争点在于其口服低剂量给药模式，长期给药可以最大限度地提高患者的生活质量。

根据目前分析师的共识，ixazomib的预计销售额已从2016年的2.04亿美元增加到2020年的17亿美元。Bortezomib目前的全球销售额为30.7亿美元，其估计价值从2020年的20亿美元减少到12.5亿美元。武田制药将进一步关注临床疗效和用药便利性，以加深Ixazomib 的接受度并扩大其在其他类型骨髓瘤市场的地位。此外，Ixazomib还将应对来自卡非佐米的竞争以及2017年5月硼替佐米美国专利到期后同类药物进入市场对其增长的潜在限制。

3.组氨酸脱乙酰酶抑制剂

帕比司他

Panobinostat Lactate，商品名Farydak，由诺华公司开发。 2015年2月，FDA批准Farydak与Velcade（Bortezomib，硼替佐米）和地塞米松（Dexamethasone）联合用于治疗既往接受至少2种治疗方案（包括Velcade和免疫调节剂（IMiD））治疗失败的多发性骨髓瘤患者药品。骨髓瘤(MM) 患者群体。 FDA 在批准Farydak 的同时还制定了风险评估和缓解策略(REMS)，以告知和教育医疗保健专业人员可能与Farydak 治疗相关的风险。此次批准也标志着Faryda 成为第一个用于治疗多发性骨髓瘤(MM) 的组蛋白脱乙酰酶(HDAC) 抑制剂。该药物的表观遗传活性可能有助于恢复多发性骨髓瘤肿瘤细胞的功能。

Farydak (Panobinostat) 是一种新型广谱组蛋白脱乙酰酶(HDAC) 抑制剂，具有阻断组蛋白脱乙酰酶(HDAC) 作用的新作用机制。该药物可以针对癌细胞施加严重压力直至死亡，而健康细胞不受影响。

来自全球III 期临床研究(PANORAMA-1) 中预定义亚组分析(n=193) 的疗效和安全性数据。数据显示，在既往接受过硼替佐米和免疫调节（IMiD）药物治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者群体中，当与标准治疗方案（硼替佐米+地塞米松）联合使用时，比安慰剂更有效（与Farydak 相比（PFS=5.8 个月，n=99），Farydak 延长了中位无进展生存期（PFS=10.6 个月，n=94）。此外，相比之下，Farydak 治疗组中有59% 的患者肿瘤缩小或消失。安慰剂组有41% 的患者。

Farydak是胶囊剂，有10mg、15mg和20mg三种规格。该化合物的专利期限至2027年，目前国内除原研和进口外尚无公司申请该化合物。