肿瘤领域新进展、目前肿瘤领域的研究热点有哪些

1.乳腺癌：激酶抑制剂！礼来公司的乳腺癌候选药物取得3 期研究成功

礼来公司宣布其乳腺癌研究新药abemaciclib 在其MONARCH 2 临床试验中达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。这项3 期研究评估了细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 4 和CDK6 抑制剂abemaciclib 与氟维司群联合治疗激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2 阴性(HER2-) 晚期乳腺癌的疗效和安全性这些女性在内分泌治疗后疾病复发或进展。结果表明，与安慰剂加氟维司群相比，abemaciclib 和氟维司群的组合在PFS 方面取得了统计学上显着的改善。

CDK4/CDK6调节细胞增殖（图片来源：礼来公司官网）

在许多癌症类型中，不受控制的肿瘤细胞生长是由于不受调节的细胞周期调节造成的，通常是由于CDK4 和CDK6 信号传导增加所致。 Abemaciclib (LY2835219) 是一种在研口服细胞周期抑制剂，旨在特异性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4 和CDK6。在乳腺癌中，研究表明Cyclin D1/CDK4可以促进视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化、细胞增殖和肿瘤生长。在激素受体阳性乳腺癌细胞系中，abemaciclib 的持续靶向抑制可减少Rb 磷酸化并诱导细胞周期停滞。

Abemaciclib 的作用机制（图片来源：Engage Healthcare Communications）

这项全球3 期双盲研究旨在评估abemaciclib 与氟维司群联合治疗晚期（局部复发或转移性）乳腺癌患者的疗效和安全性。意向治疗人群中共有669 名患者被随机分配接受abemaciclib 或安慰剂，连续每天两次，并按批准的剂量和时间表联合氟维司群，直至疾病进展。基于MONARCH 1 研究，礼来公司计划于2017 年第二季度提交abemaciclib 的新药申请（NDA），作为单药治疗在多次既往治疗后疾病进展的难治性转移性乳腺癌患者，包括转移性环境中的内分泌治疗和一到两种化疗方案。礼来公司还计划在今年第三季度提交基于MONARCH 2 数据的额外申请。

2.肺癌：新疫苗和药物！肺癌免疫疗法2期临床结果令人期待

生物制药公司Heat Biologics 宣布了该公司研究疫苗HS-110 与百时美施贵宝的抗PD-1 检查点抑制剂纳武单抗(Opdivo) 联合正在进行的2 期临床试验的结果。非小细胞肺癌（NSCLC）。迄今为止，共有15 名患者完成了HS-110/nivolumab 联合治疗，其中12 名患者进行了可评估的ELISPOT 检测，这是监测人类细胞免疫反应最广泛使用的方法。研究人员报告称，这12 名患者的T 细胞激活、肿瘤减少和总体生存率之间存在很强的相关性。这些数据增强了八名患者的初步结果，并于12 月在国际肺癌研究协会年会上公布。

HS-110利用经过ImPACT技术修饰的肺癌细胞来刺激患者的免疫系统，激活针对一系列已知在NSCLC患者中高表达率的抗原的细胞毒性T细胞反应。通过降低后处理过程中出现抗原丢失变异的风险以及解决肿瘤内潜在的遗传和抗原异质性，该方法比单抗原方法具有显着优势。

HS-110的临床设计（图片来源：Heat官网）

迄今为止，在完成HS-110/nivolumab 组合治疗的15 名患者中，12 名可评估患者中有6 名符合疫苗裂解物ELISPOT 阳性反应的标准，其中5 名患者经历了肿瘤缩小和总生存期增加。所有五名表现出临床反应的患者也都出现了针对HS-110 的免疫反应。在ELISPOT 分析无反应的6 名患者中，有5 名患者观察到肿瘤进展，1 名患者因非严重不良事件而停止治疗。

这些数据表明，迄今为止在15 名接受评估的患者中观察到的肿瘤减少是HS-110 和抗PD-1 疗法之间协同作用的结果。研究人员还报告说，HS-110/nivolumab 组合的安全性仍然良好，与单独使用nivolumab 的现有数据相比，没有观察到额外毒性的证据。

3. 宫颈癌：癌症免疫疗法！宫颈癌新药2期临床数据

近日，美国妇科肿瘤学会（SGO）年会传来好消息。专注于癌症免疫治疗的生物技术公司Advaxis宣布，其新药axalimogene filolisbac在治疗难治性或复发性（鳞状或非鳞状）肿瘤的2期临床试验中获得成功。鳞状细胞）宫颈癌（PRmCC），取得了前所未有的1 年生存结果。

Advaxis 领先的专有技术基于单核细胞增生李斯特氏菌(Lm) 疫苗技术——Lm Technology。该技术开发的Lm灭活疫苗是目前唯一被临床前证明能够双向激活抗癌免疫活性的癌症免疫疗法。 ——不仅可以激活杀伤性T细胞的抗癌活性，还可以防止调节性T细胞和骨髓源性抑制。性细胞，后两种类型的细胞参与维持肿瘤微环境免受免疫攻击。 Axalimogene filolisbac 是一种基于Lm Technology 技术开发的癌症免疫疫苗疗法。它可以专门针对HPV 相关癌症。目前正在进行三个潜在适应症的临床试验，包括：浸润性宫颈癌3期临床试验、头颈癌临床2期试验和癌症临床2期试验。

Advaxis公司的研发线（图片来源：Advaxis公司官网）

本次SGO年会上发布了代号GOG-0265的单组2期临床试验。该研究由美国妇科肿瘤学组（GOG）牵头，招募了1线全身化疗失败的PRmCC患者。 28 周时连续注射三剂axalimogene filolisbac 疫苗。该研究的主要终点是首次接种疫苗后的一年总生存率。最终研究显示，取得了前所未有的1年总生存率，达到38%（19/50例）。从历史对照数据来看，基于GOG此前其他17项2期研究中500例PRmCC患者的生存模型，GOG-0265研究预设的预期生存率为24.5%，最终结果远超预期，达到38%。比预期高出52%，史无前例地超过了之前所有相关研究获得的生存数据。

“这项研究中使用axalimogene filolisbac 实现的1 年生存率达到了前所未有的水平，这是令人印象深刻且重要的，因为迫切需要转移性宫颈癌的创新治疗。”阿拉巴马大学伯明翰分校妇科肿瘤科主任、该研究的负责人华纳·K·胡博士说。

4.肺癌：Nature子刊：基因突变揭晓！肝癌个体化治疗又近了一步

新加坡科学家首次完成了肝癌遗传多样性的综合研究，揭示了肝癌细胞的基因突变和肝内转移过程，为肝癌患者个体化治疗指明了可能性。这项研究发表在子期《自然》 《Nature Communications》 中。

这项肝细胞癌研究是由新加坡基因组研究所和新加坡国家癌症中心的科学家进行的。他们共获取了9名患者的66个切除肿瘤样本，通过新一代DNA测序技术分析了肿瘤样本内的遗传多样性，并将其与肿瘤在肝脏中的发展和转移过程进行了比较。研究发现，每位患者的不同肿瘤表现出截然不同的多样性水平，最初的肿瘤与肝脏不同部位出现的不同肿瘤之间存在很大的遗传变化。与原发肿瘤相比，部分患者术后复发或出现的肿瘤的基因谱基本相同。在其他患者中，癌细胞在发生基因突变后复发。这种遗传多样性解释了为什么缺乏治疗肝细胞癌的有效药物。

转移瘤与原发瘤的谱系联系（图片来源：《Nature Communications》）

更重要的是，该研究发现肿瘤在肝脏内传播的距离与其遗传多样性之间存在明显的联系。距离原发肿瘤部位较远的转移性肿瘤具有较高的遗传多样性。然而，从原发性肿瘤到转移性肿瘤的遗传变化并不是线性的进化过程。原发肿瘤中出现的多种突变可以同时进入不同的转移肿瘤，这意味着肿瘤转移的驱动基因不止一两个。但很多同时出现。这一特征与结直肠癌等其他常见肿瘤显着不同。

虽然目前肝细胞癌缺乏有效药物，但本研究发现转移性肝癌的高度多样性包括一些其他肿瘤靶向药物的靶点，例如EGFR和KIT突变。因此，可以根据每个患者发生的基因突变情况，选择不同的靶向药物进行治疗，迈出肝癌个体化治疗的第一步。

5、非小细胞肺癌：新靶向药物治疗新治肺癌比化疗有效2-3倍！

近日，世界顶级期刊《柳叶刀》（The Lancet）官网发表的最新研究证明，对于检测到ALK重排的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），初始（一线）使用诺华靶向药物Zykadia（色瑞替尼，ceritinib）与化疗相比，患者的无进展生存期（PFS）延长了2倍以上。

新发布的代号ASCEND-4的临床3期随机对照研究有新的突破性结果，证明塞替尼一线治疗模式具有超越化疗的效果。这可能会更新和丰富上述现有的ALK重量级疗法。晚期肺癌的靶向治疗模型。下面介绍《柳叶刀》官网在线发布的ASCEND-4数据。

研究人员从全球28个国家的134个中心招募了376名既往未接受治疗且检测到ALK重排的晚期非小细胞肺癌患者，并以1,333,601的比例将其随机分为实验组和对照组。实验组接受色瑞替尼一线治疗，对照组接受一线及维持化疗（铂类药物联合培美曲塞双药化疗4个周期后使用培美曲塞维持治疗）。研究结果显示，实验组的中位无进展生存时间为16.6个月，对照组的中位无进展生存时间为8.1个月，延长了2倍多；有效率提高近3倍（72.5% vs. 26.7%）。研究还发现，色瑞替尼组中入组时已存在中枢神经系统可测量转移的22名患者中，颅内缓解率达到72.7%。然而，脑转移患者的中位缓解率为72.7%。进展生存期较短（10.7 个月vs. 26.3 个月）。

参考：

[1] Heat Biologics 报告接受HS-110 与检查点抑制剂联合治疗的患者获得积极的中期2 期肺癌结果

[2]随着肺癌医学达到中期目标，热生物制剂火箭般增长

[3] A*STAR发布：名医生为肝癌患者提供更精准的治疗又近了一步

[4] 肝细胞癌瘤内异质性的空间组织和转移的进化轨迹

[5] 一线色瑞替尼与铂类化疗在晚期ALK 重排非小细胞肺癌中的比较(ASCEND-4): 一项随机、开放标签、3 期研究