肺癌创新药、肺癌药物研发

两个月前左辉的去世，让国内大大小小的媒体再次科普肺癌。肺癌是世界上发病率和死亡率最高的癌症。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌。 NSCLC约占肺癌的85%。在中国，肺癌是死亡率最高、患病人数最多的癌症。然而，随着医疗技术的进步，业界早已认识到，随着医疗技术和治疗研究的进步，为了满足当前临床诊疗的需要，肺癌的分类已经越来越详细。例如，基于对晚期NSCLC 基因的分子理解，NSCLC 已被细分为至少十几种不同的亚型。目前，肺癌的治疗已逐渐进入以免疫治疗为基础的精准治疗时代。发病率和死亡率较高的癌症类型自然成为创新药公司的必争之地。跨国药企和本土药企此前都曾进入过该市场，有的取得了成功，但也有的失败了。不过，笔者观察到，今年某创新药企批准或新上市的4、5个新药中，有3个型号与肺癌有关。他们的眼光准确、推进之快、覆盖范围之广令人惊叹。这家创新药企就是基石药业，今年是其成立的第五个年头。主要癌症的创新药物必须与“最优PD-L1”争夺领先地位。肺癌很难治疗。原因之一是早期症状轻微且不易察觉。一旦检测到，就已经到了晚期，即III期或IV期。第二个原因是治疗方法有限。在免疫疗法出现之前，肺癌的治疗主要是放疗和化疗。 IV期肺癌患者的5年生存率低于2%。因此，当基石药业7月12日公布其PD-L1舒格利单抗一线治疗IV期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究最新结果时，显示出更长的无进展生存期。远高于去年8月公布的中期分析结果，而两个月前宣布该药物在非小细胞肺癌III期临床试验取得巨大成功时，业内人士惊呼超出预期。此前，基石药业已提交舒格利单抗用于IV期NSCLC适应症的上市申请。如果两个适应症均获得批准，舒格利单抗有望成为全球首个同时覆盖III期和IV期NSCLC的药物。 PD-L1单克隆抗体。根据世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）的数据，目前每年新增肺癌患者超过80万，其中NSCLC患者约占85%。在NSCLC 患者中，80% 处于晚期（III 期和IV 期）。换句话说，如果按照III期和IV期NSCLC患者人群计算，舒格利单抗或许能够覆盖约55万名患者的整个人群。按目前PD-(L)1每年5万的药品费用计算，潜在市场规模为275亿元。此外，舒加利单抗是唯一针对序贯放化疗后未出现疾病进展的III 期NSCLC 患者的PD-L1 药物。国内70%的III期肺癌患者接受序贯放化疗。每年约有20万名新患者。仅这个市场就可以达到50亿元以上。就同赛道的PD-L1竞争对手而言，阿斯利康的durvalumab和罗氏的atezolizumab目前已在中国获批。 durvalumab的适应症是“同步放化疗后未进展的不可切除的III期非小细胞肺癌”。Atezolizumab用作“野生型PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌的一线单药疗法” ”，主要针对IV期NSCLC适应症。目前正在进行III期不可手术NSCLC的临床试验，预计2024年获得初步数据。恒瑞、康宁杰瑞等国内其他药企也开发了PD-1的NSCLC适应症。 L1，但仍处于临床试验阶段，因此，考虑到首先在市场上部署和批准的先发优势，以及作为国内首家进入医保的创新药公司的优势。市场上，基石药业舒格利单抗的商业化空间值得想象，而从其目前的商业化布局来看，公司的战略和外界的信心值得肯定。

去年9月底，基石药业宣布将舒格利单抗的国内商业化授权出售给辉瑞公司，舒格利单抗的海外商业化授权将给予美国公司EQRx。这一策略的玄妙在于，基石药业的高管考虑到了国内外产品推广阶段的差异，打了一手好棋。当然，前提是舒加利单抗与国外同类单克隆抗体相比，质量更高，价格更便宜。因此，它在国外以价格取胜的机会更大。 EQRx通过与产业链参与者的联动，可以以较低的价格提供高质量的产品。快速进军海外市场。国产药品商业化中基本上销量为王。辉瑞中国肿瘤销售团队拥有1000余人，覆盖330多个城市、3100多家医院。能够很好地弥补基石药业作为新兴创新药公司商业化团队的不足。缺点。综合来看，基石药业的舒格利单抗在研发、上市和商业化方面均处于领先地位，在整个NSCLC人群的适应症上具有明显的未来优势。普济花和Lorlatinib在针对两大靶点上取得了精准突破。如果说舒格利单抗是基石药业覆盖所有NSCLC患者的拳头产品，那么精准治疗药物普吉华和劳拉替尼就是中流砥柱。蒂尼是精准突破的“领头兵”。这是因为对于中国非小细胞肺癌患者来说，最具临床价值的三个靶点是：EGFR、ALK和ROS1。这三个靶点代表了一半以上的肺腺癌，其中EGFR靶点占48%，ALK靶点占6%，ROS1占3%。不仅如此，这三个标的还显示出强大的市场价值。据说，这三个靶点之所以具有临床价值，是因为它们不仅有相应的效果良好的新药，而且在国内也有上市，可以在国内市场上接触到。但成功必有失败，正因为中国有，所以在EGFR敏感突变肺癌亚型、ALK融合突变亚型、ROS1融合突变亚型等肺癌亚型上已经有先贤先行。其中，竞争最激烈的是EGFR靶点。这条赛道已经密集分布着第一代、第二代、第三代靶向药物。想要在其中立足是很困难的。不过，针对ALK和ROS1的靶向药物，生产克唑替尼和劳拉替尼的是基石药业的战略合作伙伴辉瑞公司。这或许就是基石药业与辉瑞合作开发lorlatinib的原因。 —— Lorlatinib 是一种ALK/ROS1 靶向药物。 6月15日，基石药业与辉瑞宣布合作开发lorlatinib。双方共同开展的临床研究将针对ROS1靶点。目前，国内市场的需求远未得到满足。基石药业携手辉瑞有望为患者带来抗癌新希望。 Lorlatinib是具有中枢神经系统渗透性的第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在ROS1阳性晚期NSCLC的概念验证研究中，lorlatinib也表现出了初步的疗效和良好的安全性。作为肺癌领域的重要驱动因素之一，ROS1基因重排的患者群体也不小。约2%-3%的非小细胞癌患者是由ROS1基因重排引起的。根据最新的IRAC中国癌症负担数据，中国每年ROS1基因重排的患者数量约为2万人。目前，国内唯一批准的ROS1基因重排治疗药物是辉瑞的克唑替尼。虽然疗效准确，但大多数患者在使用现有药物治疗一段时间后会产生耐药性。作为第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，lorlatinib很可能能够克服这个问题。然后我们根据克唑替尼价格的市场规模来预估lorlatinib未来的市场规模。进入医保前，克唑替尼每年的用药费用约为18万元，进入医保后，每年的用药费用约为5万元。即使按照每年5万元计算，该适应症的市场规模仍在10亿元左右。考虑到lorlatinib尚无仿制药，未来市场规模很可能高于10亿元。

更重要的是，这里要锁定ROS1目标，那边距离ALK目标也不远。 Lorlatinib 此前已获得美国食品和药物管理局(FDA) 批准用于治疗ALK 阳性转移性非小细胞肺癌成年患者。在中国，针对ALK阳性晚期NSCLC的新药上市申请已于2021年3月提交。基石药业与辉瑞合作，抢占ROS1新药中国市场。目前创新药的上市速度为王，从舒加利单抗研发的审批速度来看，基石药业的速度快是毋庸置疑的。两天前，基石药业还公布了普济华一线治疗RET融合阳性NSCLC的研究数据，并计划提交扩大适应症的申请。如果说lorlatinib还处于研发阶段，基石药业首个商业化产品普济华已经走在了前面。普吉花是第一个在中国获批上市的RET抑制剂。普济花目前经国家药品监督管理局（NMPA）批准的适应症为RET融合阳性NSCLC患者的二线治疗。 RET基因位于10号染色体上，虽然其在非小细胞肺癌中的发病率仅为2%，但国内患者数量却非常多。此类患者在临床治疗中并不少见，其中RET融合多见于年轻患者。尤其是年轻不吸烟的肺腺癌患者，发病率高达7%-17%。以：个具体数字来说，中国每年新增RET突变癌症患者超过8万。普吉花再次成为中国唯一的RET抑制剂。除了普吉花之外，礼来公司在中国同一条赛道上进展迅速的Selpercatinib已在中国进入III期临床试验。此外，还有科伦药业。 KL590586目前处于早期临床阶段。普济花的先发优势不言而喻，基石药业于6月24日宣布其适应症计划申请为“新”，指其计划向NMPA提交新的适应症，用于RET融合一线治疗- 阳性非小细胞肺癌患者。从基石药业目前披露的上市申请良好数据来看，新适应症获批的可能性很大。一旦获批，普济华可用于一线、二线治疗RET融合阳性NSCLC患者，其商业化前景将雪上加霜。卓越的临床推进能力的基石故事刚刚上演。一般来说，看一家创新药公司是否优秀，主要从四个维度来判断：是否有主流靶点、是否拥有优秀的团队、是否有良好的临床数据、以及整体发展情况。策略如何。可以说，基石药业在上述每一个维度上都精准地踩准了。它有主流目标吗？不用说，肿瘤医学领域提到最多的词就是精准治疗。如果说药企在肺癌领域的竞争是一场战争，那么基石药业已经在NSCLC领域构筑了全民+精准治疗的战线。拥有覆盖整个III期和IV期NSCLC人群的“同类最佳”PD-L1舒加利单抗，并已在精准治疗领域实现商业化。普济化，并将与辉瑞合作开发ROS1阳性肺癌新靶点药物lorlatinib。不仅如此，这些产品还有望在其他癌症类型中展现出更大的市场潜力。以已全面商业化的普济花为例。该产品除了在NSCLC领域占据行业重要地位外，在突变甲状腺髓样癌（MTC）方面也展现出强大潜力。最近，该产品在中国患有晚期或转移性转染重排（RET）突变的甲状腺髓样癌（MTC）患者中表现出卓越且持久的抗肿瘤活性。而且，除了非小细胞肺癌和甲状腺癌之外，基石药业还通过篮子试验积极开发其他多个适应症的可能性。相信随着新适应症的广泛部署，该产品将以其卓越的功效和首创的价值展现出更大的市场潜力。这只是一个缩影。在武术世界中，速度是成功的关键。无论是PD-(L)1市场还是NSCLC市场，企业的创新药获批越早，市场确定性就越高。

核心团队对研发、临床和准入环节的理解，让基石药业在药物商业化上先行一步。以另一产品舒格利单抗为例，临床试验的设计采纳了广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授的建议。除入组同步放化疗患者外，还入组序贯放化疗患者，更符合现实临床实践，覆盖人群更广泛。与此同时，临床速度并没有放缓。舒加利单抗的临床试验从2018年8月开始，至今还不到3年时间。新药申请于去年11月提交，预计今年下半年获批。普济花、太济花先后获得NMPA批准。普济花从授权引进到新药上市申请获批，仅用了两年零九个月的时间。这一切都取决于其背后的团队。基石药业——董事长兼首席执行官姜宁军博士曾担任赛诺菲全球副总裁、亚太研发总部总裁。他建立了1400余人的亚太研发总部，主导了近80项临床试验，并在亚太地区获得了30个新药上市批准。同时，百济神州临床团队首席医疗官杨建新博士充分了解国内法规政策，优化设计方案，减少临床试验患者数量和入组时间，让临床试验既高效又高效。而且速度快。大大缩短测试周期。就产能而言，基石药业并不逊色。基石药业苏州产业基地预计年底建成，产能预计达到大分子制剂26,000L、小分子片剂、小分子胶囊10亿粒。在商业化方面，基石药业除了上面提到的与辉瑞、EQRx的合作推广外，也没有没有打造自己的销售团队。基石药业销售团队规模截至2020年底已达200余人，预计今年年底将达到300余人。它将负责普济花、太济花和ivonib的商业推广。年报显示，基石药业今年计划有4个新药获批上市。作为国内唯一一家拥有PD-1、PD-L1和CTLA-4三种肿瘤免疫治疗骨干药物的创新药企，其NSCLC产品矩阵已经建立。基石药业本来就很看重速度，并拥有出色的临床推进能力。随着商业化的到来，基石药业的故事才刚刚开始，值得期待。