癌症t细胞免疫疗法、免疫治疗t细胞会去杀癌细胞吗

编译：MEI

埃默里疫苗中心和Winship癌症研究所的一项新研究表明，即使PD-1施加的刹车被释放，肿瘤特异性T细胞仍然需要“燃料”来增殖并恢复有效的免疫反应。这种燃料来自CD28 分子的共刺激。研究结果于3 月9 日发表在期刊《科学》 上。

PD-1抑制剂

PD-1属于一个广泛的蛋白质家族，该家族还包括B7、CD28、CTLA-4等成员。 PD-1 限制慢性炎症、感染、癌症中的T 细胞活性，从而限制自身免疫。阻断PD-1 通路的抗癌药物（PD-1 检查点抑制剂）现已获得FDA 批准用于治疗黑色素瘤、肺癌和其他几种类型的癌症。这些药物通常被描述为对功能失调的T 细胞“释放刹车”。

尽管PD-1检查点抑制剂推动了晚期肿瘤药物治疗的进步。然而，不同患者治疗后的预后仍然存在差异。

CD28共刺激

新发现表明，T 细胞上存在的CD28 是一种临床生物标志物，可以预测靶向PD-1 的药物是否有效。 CD28 和CTLA4 与其配体B7 家族分子结合后产生共刺激信号。实验表明CD28共刺激在T细胞激活过程中发挥重要作用。

“许多研究评估了CD8 T 细胞抑制性受体的表达，但活性共刺激分子并不是主要关注点，”该研究通讯作者、埃默里疫苗中心主任和佐治亚研究联盟杰出学者Rafi Ahmed 博士说。

小鼠实验

Ahmed 补充道：“我们2016 年发表的论文（发表于《自然》）定义了可以通过PD-1 靶向治疗重新激活的干细胞样T 细胞亚群。现在我们表明，除了PD-1 阻断之外，“这些细胞还需要共刺激信号CD28 增殖并分化为杀伤细胞，我们相信杀伤细胞数量的增加对于成功的免疫治疗非常重要。”

在这项研究中，埃默里疫苗中心的科学家利用小鼠实验表明，阻断CD28与其伴侣B7相互作用或基因删除CD28的抗体可以阻止T细胞响应PD-1抗体的增殖。这表明PD-1 阻断后CD8 T 细胞增殖的细胞内在要求是CD28 共刺激。

第一作者Alice Kamphorst 博士说：“CD28 共刺激的要求证明了附近抗原呈递细胞提供CD28 伴侣B7 的重要性。”

分析癌症患者样本

为了评估这些发现对癌症免疫疗法的重要性，研究人员分析了接受PD-1 阻断药物治疗的肺癌患者的样本。

通过监测患者血液中的T 细胞反应，研究人员发现，在PD-1 阻断后增殖的大多数CD8 T 细胞都表达CD28。然而，在早期肺癌患者的活检样本中，肿瘤浸润性CD8 T细胞中CD28阳性细胞的比例是可变的，从20%到90%不等。这些结果表明，在用PD-1 抗体治疗后，只有一部分肿瘤特异性CD8 T 细胞会增殖。

“我们观察到，在肺癌患者的肿瘤样本中，许多浸润的PD-1 阳性CD8 T 细胞不表达CD28，因此根据我们在小鼠实验中的数据，当PD-1 通路被阻断时，那些CD28 阴性细胞可能会不会扩散，”爱丽丝说。

进一步的研究

研究小组目前正在研究肿瘤特异性T 细胞上的CD28 水平是否可以预测肺癌患者对基于PD-1 的药物的反应强度或其生存率。

参与该研究的Ramalingam 表示：“我们的研究为评估CD28 作为免疫检查点抑制患者选择的预测生物标志物奠定了基础，也为可能增强免疫检查点抑制有效性的联合疗法铺平了道路。我们正在温希普癌症研究所进行临床研究，以证实我们在肺癌和其他癌症患者中的发现。”

参考：

1.PD-1靶向疗法对耗尽的CD8 T细胞的拯救是CD28依赖性的

2.定义PD-1治疗后提供增殖爆发的CD8+ T细胞

3.癌症免疫疗法： 复活的T细胞仍需要燃料