如何应对新药研发早期数据的不可靠性问题、如何应对新药研发早期数据的不可靠性分析

消息

上周发生的几件事值得我们综合分析。尽管PCSK9抗体Repatha的作用机制高度可靠，但在27000人的傅里叶试验中并没有达到预期的疗效；激素药物重组松弛素Serelaxin 在III 期临床试验中看到生存优势后，在更大规模的III 期临床试验中失败；而帕金森病虽然该病病理复杂，但选择性较差的Safinamide成为10年来首个PD新药。这些事件表明，我们目前对疾病的认识和药物判断还处于较低水平。如何在这样的技术层面找到新药，是一个需要考虑的战略问题。

药源分析

对于新机制的药物，在II期临床试验之前几乎不可能预测其成功率。即使在III期临床试验中，仍有50%的失败机会，而新机制的药物可能失败率更高。早期数据很难预测最终的疗效和安全性，IO药物甚至可能导致应答者出现暂时的肿瘤假性生长。没有人能够预料到Entresto 在降低血糖方面的意想不到的功效，Jardiance 在缓解心力衰竭方面的功效，以及Vioxx 意想不到的毒性。因此，无论动物试验结果多么耀眼，活性和选择性多么突出，在即将上市之前，都很难将能够改变标准疗法的新药与失败的药物区分开来。

制药行业面临这个难题有两种思想流派。一个想法是坚持下去，即选出胜利者。这种观点认为，任何不剥掉几层皮的项目最终都不会成功，所以你不应该被失败的信号所打扰，只要把自己当作过河的棋子，你的任务就是不断发现前进的道路。这种策略比较适合那些相对成熟、风险相对较低的项目。一个极端的例子是模仿药物。如果靶点已经确定，只要坚持下去，一定会找到可以上市的药物。当然，如果你是Roy Vagelos的新目标，你也可以使用这个策略。

还有人主张多种少收，所谓杀败者。这一派认为，由于我们无法判断早期项目成功的可能性，所以我们应该最大限度地多样化项目选择，然后密切关注随着数据的积累，哪些项目会逐渐胜出。不仅目标要多元化，机制范围也要多元化。以抗癌为例，策略可分为直接杀伤肿瘤细胞或通过改变环境间接杀伤肿瘤。这又可以进一步细分为细胞毒性、靶向治疗、激素治疗、血管生成、肿瘤代谢、表观遗传学、免疫治疗等。这个策略的关键是到了终止项目的时候不要手下留情，否则总投资很快就会化为乌有。超出任何人能承受的范围。越是未知的领域，这一策略就越重要。在极端情况下，如果临床前数据根本无法预测临床表现，那么每个项目都只能在临床中进行尝试。

著名棒球运动员特德·威廉姆斯将他的击球区域细分为许多区域。他知道来自每个区域的球的命中率。当然，他还要考虑球速、旋转、得分、天气等因素。新药也是如此。许多因素，如化合物质量、生物途径、疾病领域、治疗方式以及与标准疗法的比较都会影响其成功率。随着数据像棒球投出一样不断积累，逐渐进入威廉姆斯的好球区，无论你是相信杀败者还是选胜者，你都必须对击中来球的概率做出准确的判断。

所以从深层次来说，这两种策略所需的技能非常相似。一个好的缉毒者不会被表面的繁荣所愚弄，但也不会忽视任何真正的进步，哪怕是微小的进步。这就像试图从山脚下的一堆巨石中找到一块巨石，并将其搬到山上一样。老师傅会对哪一块稍微松动会非常敏感。经验较少的人认为，人多的山坡下的每一块石头都很容易搬动。