癌症患者类白血病反应、白血病的遗传学标志
图1 ENL 蛋白对于MLL-r 白血病很重要。一些白血病含有部分MLL 蛋白和部分另一种蛋白的混合物。第二种蛋白质通常是SEC（超延伸复合物）蛋白质复合物或DotCom（包含DOT1L 的复合物）的一部分。两种蛋白复合物均调节MLL-r 白血病中的基因转录程序（完全和部分融合的SEC/DotCom 复合物在图中以红色突出显示）。 ENL 蛋白与两个复合物结合，同时该复合物与细胞中的MLL 融合。 ENL 可以与未融合的SEC/DotCom 和融合的SEC/DotCom 交互。 ENL 包含一个YEATS 结构域，可识别组蛋白H3 上的特定乙酰基(Ac)。埃尔布等人。和万等人。证明ENL 蛋白的YEATS 结构域有助于稳定SEC 和DotCom 与DNA 的结合，并增强驱动白血病模式的基因的表达。
科学家发现调节蛋白ENL可以促进白血病的发展。这加深了学术界对转录调控的理解，并提出了一种潜在的白血病治疗方法。
血癌的病因通常是染色体易位，产生由两个蛋白质片段连接而成的融合蛋白，最终导致疾病。调节蛋白混合谱系白血病(MLL) 中的融合蛋白也常见于侵袭性儿童白血病中，并且与不良预后相关。因此，开发基于MLL重排（MLL-r）融合蛋白的白血病治疗策略非常有必要。 Erb 等人在期刊《自然》（自然）中。和万等人。指出ENL蛋白是影响白血病MLL-r细胞生存能力的关键因素。
组蛋白将DNA 包裹在细胞中，是结构因子和信号因子。添加或删除组蛋白上的分子组修饰可以调节基因表达。 ENL蛋白的一个明显的结构特征是它有一个结构域——YEATS结构域，折叠成大约75个氨基酸。该结构可以读取组蛋白上的乙酰化修饰。 —— 机制是识别并结合组蛋白中乙酰基修饰的赖氨酸残基。埃尔布等人。和万等人。提供了有力的证据表明ENL 对乙酰化组蛋白的这种类型的“读取”对于诱导MLL-r 白血病很重要。
MLL融合蛋白主要是参与表观遗传调控（一种独立于DNA序列的基因表达调控方法）的两种蛋白复合物。第一个是SEC（超级延伸复合体，SEC），它促进转录延伸的基因转录阶段。第二种是DotCom（含DOT1L的复合物，DotCom），它在组蛋白H3上的赖氨酸79残基（缩写为H3K79）上添加了一个甲基。产生这些融合的染色体易位通常发生在哺乳动物的两组染色体中的一组上。
普遍的观点是MLL融合蛋白促进SEC和DotCom，以及由两条易位染色体编码的其他蛋白（包括融合蛋白和正常非融合蛋白）定位于它们增加表达的基因，从而促进白血病。
埃尔布等人。和万等人。发现了SEC 和DotCom 稳定性的另一个互补机制。他们发现ENL 失活会损害MLL-r 细胞中的SEC 和DotCom 功能。 ENL 结合SEC 和DotCom 的能力表明模型——ENL 通过YEATS 结构域识别乙酰化H3，增强SEC 和DotCom 复合物与DNA 结合的稳定性，并调节基因组异常区域的活性（图1）。
这种新模型提出了一种可能性，即针对ENL YEATS 结构域的小分子抑制剂等药物可以选择性杀死白血病MLL-r 细胞。其他细胞类型似乎在很大程度上能够耐受ENL 丢失，但SEC、DotCom 和ENL 在多种细胞中表达，因此在开发这些药物时了解这种耐受性非常重要。性别差异。
在MLL-r 白血病中，ENL 的重要性与多项研究一致。这些研究表明，DOT1L 活性的不良调节对于MLL-r 细胞的生存和增殖是必要的。 H3K79 甲基化长期以来一直与基因转录活性相关，并且是控制DOT1L 活性的调节机制。一个尚未解答的关键问题是这些组蛋白修饰如何直接影响转录。
甲基赖氨酸信号通常通过类似于YEATS 结构域用于读取甲基化修饰的机制耦合到下游过程。除H3K79 外，所有主要组蛋白甲基化位点的浏览器域均已确定。此外，甲基化赖氨酸可以通过去甲基化酶进行动态调节，但去除H3K79处甲基的去甲基化酶仍有待鉴定。 Erb 等人的研究。和万等人。进一步鼓励研究人员识别和表征H3K79 甲基化“阅读器”和去甲基化酶。由于这些酶与ENL 介导的信号通路交叉，因此它们也可能成为MLL-r 白血病的治疗靶点。
目前有一种新理论认为表观遗传调节因子可以在疾病中发挥重要作用。在这种认识的推动下，越来越多的学者和公司致力于开发这些机制的抑制剂来治疗癌症。 DOT1L 抑制剂已在MLL-r 白血病的临床试验中进行了评估（详情请参阅go.nature.com/2lquysj）。有趣的是，Erb 等人。发现在细胞模型中，与单独使用任何一种方法相比，使用DOT1L 抑制剂加上敲入无法识别乙酰化赖氨酸的ENL 突变基因，可以抑制驱动白血病的基因。表达节目的效果更强。这表明两种疗法之间存在协同作用。
万等人。还研究了联合疗法治疗MLL-r 白血病的潜力，使用靶向ENL YEATS 结构域和BET 家族蛋白的溴结构域（赖氨酸乙酰化的另一个读者）的组合。 BET 蛋白经常与SEC 相互作用。并增强转录延伸。 BET抑制剂会破坏BET蛋白乙酰赖氨酸部分的结合，目前约有20项临床试验测试这些药物在癌症治疗中的功效。万等人。发现ENL YEATS 结构域抑制剂和BET 抑制剂JQ1 的组合对MLL-r 白血病细胞具有剧毒。
这些联合疗法的效果表明，多种组蛋白修饰信号共同作用，构成了MLL-r 白血病的独特表观遗传状态。因此，多靶点治疗更有效，并且可以减少耐药性的出现，而耐药性是单药治疗的风险之一。
1 从历史上看，药物开发商主要关注酶活性而不是蛋白质-蛋白质相互作用。然而，针对多个表观遗传修饰组的“reader”疗法的开发正变得越来越受欢迎，部分原因是BET 抑制剂的成功。 YEATS 结构域的结合位点也是药物开发中非常有吸引力的靶点。因此，Erb 等人发现了ENL。和万等人。不仅加深了我们对细胞如何整合转录相关信号的理解，而且为复杂疾病的治疗提供了新的见解。
