阿尔茨海默症假说、概说阿尔茨海默症

阿尔茨海默病被称为“头脑中的橡皮擦”，是一种发病机制尚不清楚且无法治愈的神经退行性疾病。美国《科学》杂志近日发布调查报告称，16年前一篇阿尔茨海默病领域的重要基础性研究论文涉嫌造假，威胁“-淀粉样蛋白沉积（A）”主流理论，并可能影响研究方向。以及对新药研发的影响。涉嫌欺诈多年来，阿尔茨海默病药物的开发一直主要基于最受认可的“假设”—— 淀粉样蛋白沉积。 -淀粉样蛋白在大脑中的异常沉积可能引发Tau蛋白过度磷酸化、神经递质紊乱、氧化应激等一系列反应，导致神经元损伤，进而导致痴呆。预防-淀粉样蛋白沉积被认为是最可靠的治疗策略。但在过去的几十年里，数百项淀粉样蛋白靶向疗法的临床试验都失败了，越来越多的研究人员开始怀疑这一假设。直到2006年，美国明尼苏达大学研究生Sylvain Lane以第一作者身份在英国期刊上发表论文，直接在小鼠模型中证明淀粉样蛋白亚型A*56具有神经毒性，可以导致小鼠痴呆相当于给淀粉样蛋白假说重新注射了一剂“强心针”。当时《自然》评论称A*56是阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”。这就是这次涉嫌造假的论文。发现这个疑问的人是美国范德比尔特大学的神经科学家马修·施拉格。 2021年，施拉格无意中发现莱恩的许多论文的图像存在问题。大部分论文与A*56相关，包括发表于《自然》的论文。施拉格将这一发现发送给了《自然》，后者随后进行了为期六个月的调查，证据有力地支持了施拉格的怀疑。独立图像分析师和一些顶级阿尔茨海默病研究人员应《科学》 的要求审查了这些图像，并一致认为Leine 论文中的数十张图像可能存在问题。但目前尚未确定该论文是否被确认为造假。《科学》表示，相关研究人员需要提供完整的、未公开的图像和原始数据进行鉴定。明尼苏达大学也在审查莱恩研究中存在争议的方面，这可能需要几年的时间。争议《科学》 据说施拉格的发现可能威胁到阿尔茨海默病领域的主要理论。统计显示，该论文已被引用超过2300次。据报道，美国国立卫生研究院本财年在淀粉样蛋白相关项目上花费了约16亿美元，约占其阿尔茨海默病研究总经费的一半。不过，接受记者采访的一些神经科学专家表示，这篇受到质疑的论文尚不能撼动目前淀粉样蛋白假说的主流地位。北京协和医院神经内科主任医师李艳峰告诉记者，即使该论文被证实造假，对相关研究的影响也有限。目前，关于阿尔茨海默病发病机制的主流学术结论仍然是-淀粉样蛋白假说。 -淀粉样蛋白沉积仍然是阿尔茨海默病的重要病理标志物和神经退行性病变的病因。事实上，淀粉样蛋白假说一直存在争议。广东智能科学技术研究院邱志海博士告诉记者，一般认为，细胞外淀粉样斑块先形成，然后神经细胞死亡。不过，最近也有文章指出“神经细胞先死亡，然后出现细胞外淀粉样斑块”。 “区块出现”，后续相关研究值得期待。阿尔茨海默病药物的研发一直是药企的“黑洞”。他们几十年来投入巨资，但收效甚微。研究和开发主要围绕-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积。

然而，近年来，针对这两个靶点的药物临床试验很少成功，使得垄断该领域近30年的淀粉样蛋白假说面临越来越多的质疑。美国药物研究所和药品制造商协会的一份报告显示，从1998年到2017年，共有146项阿尔茨海默病药物临床试验失败。但专家认为，阿尔茨海默病新药的研发正在争议中进行，新靶点、新希望不断涌现，我们已经进入“发现时代”。阿尔茨海默病药物发现基金会发布的一份报告显示，现有的阿尔茨海默病研发管线不仅关注淀粉样蛋白和tau蛋白，还针对多种创新靶点。目前有118 种疗法正在临床开发中，旨在改变阿尔茨海默病的病程。多达77%的疗法涉及与衰老和神经退行性疾病发病机制相关的多个领域，包括神经保护、炎症、线粒体和代谢功能、突触功能和神经递质、遗传学和表观遗传学等。