木豆药用(木豆药用价值)

由丙型肝炎病毒（HCV）引起的急慢性丙型肝炎已成为全球人类健康的严重威胁。目前，全球有超过1.7亿人感染HCV，仅中国就有超过3800万感染者。丙型肝炎的标准治疗计划（Standard of Care，SOC）过去很长一段时间依赖利巴韦林和干扰素。这种治疗方案存在治疗周期长、毒副作用大、病毒应答率持续等诸多缺点。低级。随着直接作用抗病毒抗HCV药物（DAA）的批准，丙型肝炎的治疗发生了革命性的变化。尤其是2013年底获得美国FDA批准上市的索磷布韦(Sofosbuvir)，对所有基因型的HCV均表现出较强的抑制活性。人们甚至认为索磷布韦是HCV病毒的终结者。显然，这种看法过于乐观。丙型肝炎的临床治疗仍面临诸多挑战：如病毒耐药性、基因3型患者的治疗以及昂贵的治疗费用等。因此，开发新型抗HCV药物仍然是药物研发的热点。

图1. 天然产物木豆碱的化学结构

天然产物一直是先导药物发现不可或缺的来源。中国医学科学院、北京协和医学院医学生物技术研究所李卓荣教授课题组发现，鸽子素（图1）具有很强的抑制HCV病毒复制的活性（（EC50=3.17 M））。然而，从化学结构中不难看出，作为药物小分子，它也存在一些缺点和不足：例如分子疏水性强（AlogP=5.0）、水溶性较差、药代动力学较差等。属性可能很差。因此，李卓荣教授课题组。首先完成了木木酚素的全化学合成（药学学报B, 2011, 1, 939），作者对木木酚素进行了系统的结构优化。然后作者对合成的衍生物进行了体外抗HCV活性。对研究成果和相应的构效关系进行了总结。实验结果表明，鸽子素结构中的两个疏水基团（苯环A和异戊烯基）对于活性并不是必需的（图2）。进一步的结构优化提供了非常有价值的指导。彭宗根教授对木豆素抗HCV机制进行了系统研究，发现木豆素对常见病毒蛋白无明显抑制作用。结果表明，木豆素能显着降低宿主细胞内硫酸软骨素N-乙酰半乳糖胺转氨酶1（CSGalNAcT）蛋白的水平。有趣的是，powtolan 对CSGalNAcT-1 基因的表达没有影响。表明木豆素可能通过加速CSGalNAcT-1蛋白的降解来抑制HCV病毒的复制。彭宗根教授随后利用siRNA技术降低细胞内CSGalNAcT-1蛋白的表达，发现HCV病毒的复制受到严重抑制。 CSGalNAcT-1 蛋白在HCV 复制中发挥重要作用。

图2 木豆素的结构优化及作用机制研究

与这种特定的抗HCV作用机制一致，木豆素对DAAs耐药株表现出与野生株相当的抗病毒活性，并且其与DAA的组合还对HCV病毒复制表现出协同抑制作用。综上所述，鸽子醇作为一种新型抗HCV病毒先导药物，显示出抗病毒耐药的潜力，具有良好的利用和发展前景。目前，李卓荣教授课题组正在对木豆进行进一步的结构优化和化学蛋白质组学研究。

该文章的第一作者为医学生物技术研究员季星月博士和博士生陈锦华。通讯作者为李卓荣教授和彭宗根教授。